1、1,抗菌药物合理应用,龙都卫生院 张安民,2,引言,1928年弗莱明的发现，造就了青霉素的诞生，这一年被视为“抗生素元年”，开启抗生素时代。 1940年钱恩、弗罗里正式提纯生产青霉素 二战期间 大规模应用,3,引言,从此结束了感染疾病控制的黑暗年代 青霉素使外科手术死亡率60%15% 相继链霉素、金霉素、氯霉素、土霉素从放线菌和霉菌 200个（2008年） 较上个世纪人类平均寿命增加了近20岁，其中10岁归功于抗生素,4,引言,滥用的现状,（BMJ 1998;317:609）,5,引言,惩罚-不良反应 氯霉素灰婴综合征 链霉素耳聋 四环素牙齿发育异常 惩罚-耐药的日益严重 耐青霉素的肺炎链球菌
2、（PRSP） 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）及MRCNS 超广谱b-内酰胺酶（ESBL） 耐万古霉素的肠球菌（VRE） VR-MRSA,6,引言,抗菌药物滥用的后果 医疗资源巨大浪费 耐药情况不断恶化 二重感染危险增多 不必要的不良反应发生等等 多重耐药和泛耐药 后抗生素时代,7,主要内容,8,一、抗菌药物基础知识,9,概念,抗生素 抗菌素 抗菌药物 抗微生物制剂,抗感染抗炎,10,抗菌药物的临床应用,抗菌药物的应用目的 预防，治疗 抗菌药物的品种选择 经验性和目标性（针对性） 抗菌药物的使用方法 局部与全身（口服，肌注，静脉） 单用与联合 抗菌治疗的策略 序贯疗法 升阶梯与降阶梯治疗
3、 轮换用药,11,抗菌药物的分类,按作用机制,12,抗菌药物的分类,杀菌剂 b-内酰胺类、万古霉素、喹诺酮、氨基糖苷、磷霉素 抑菌剂 大环内酯、四环素、氯霉素、林可霉素类、磺胺类按抗菌谱 窄谱 异烟肼、夫西地酸、氨曲南 广谱 四环素、氟喹诺酮、碳青霉烯类、两性霉素B,13,抗菌药物的分类,按化学结构 b-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类） 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 四环素类 林可酰胺类 糖肽类 噁唑烷酮类 硝基咪唑类,14,抗菌药物的分类,抗真菌药物 吡咯类（三唑类、咪唑类） 烯丙胺类（特比萘芬） 多烯类（两性霉素B） 棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）,15
4、,细菌的耐药机制,天然耐药（固有耐药） G-对万古霉素，肺炎克雷伯杆菌对氨苄西林 后天耐药 染色体介导自发突变（1/1061/108） 质粒介导耐药基因转移 耐药基因表达形式 产生灭活酶使药物失活，如b-内酰胺酶 靶位点的改变 b-内酰胺、万古 膜渗透性改变铜绿对b-内酰胺 泵出机制喹诺酮,16,耐药菌株的增加,抗生素的选择压力筛选,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC et al. J Infect Dis,1986,17,耐药菌株的增加,交叉感染传播和扩散 特别是广谱抗生素选择压力大的病房 通过医护人员的手，以及设备和空气等传播 ICU外科，医院社区 隔离和手消制度是控制耐
5、药菌泛滥的关键,18,常见病原体,G+球菌 葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌MSSA，MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌MSCNS，MRCNS 链球菌属 化脓链球菌（b-溶血） 草绿色链球菌（a-溶血） 肺炎链球菌（双球菌） 肠球菌属 粪肠球菌 屎肠球菌,19,常见病原体,G+杆菌 无芽孢杆菌 棒状杆菌白喉杆菌 李斯特菌 有芽孢杆菌 炭疽杆菌（需氧菌） 艰难梭菌（厌氧菌）,20,常见病原体,G-杆菌 肠杆菌科 肠杆菌属：产气、阴沟 埃希菌属：大肠埃希菌 志贺菌属：痢疾杆菌 克雷伯菌属：肺克、产酸克 变形菌属：奇异变形杆菌 沙门菌属：伤寒、副伤寒沙门菌、肠炎沙门菌 沙雷菌属： 其它：枸橼酸杆菌属、摩根菌属,
6、21,常见病原体,G-杆菌 嗜血杆菌属：流感、副流感嗜血杆菌 军团菌属：嗜肺军团菌 弯曲杆菌属：空肠、大肠弯曲菌 螺旋菌属：幽门螺旋菌 弧菌属：霍乱弧菌 假单胞属：铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养假单胞菌（嗜麦芽黄单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌） 不动杆菌 产碱杆菌,22,常见病原体,G-球菌 淋病奈瑟菌（淋球菌） 脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎双球菌）,23,常见病原体,厌氧菌,24,二、抗菌药物临床应用基本原则,抗菌药物临床应用指导原则,2004,25,抗菌药物临床应用基本原则,2.1 治疗应用基本原则2.2 预防应用基本原则2.3 特殊病生理患者应用的基本原则,26,2.1 治疗应用基本原则,27,治疗应用的基
7、本原则,28,治疗应用的基本原则1.指征,明确感染 方有指征,29,治疗应用的基本原则1.指征,详细病史 症状体征 体温 咳嗽咳痰 腹痛 尿急尿频 血尿,影像学检查 CT PET 超声,实验室检查 血常规 尿常规 CRP ESR 涂片、培养 G、GM试验,综合分析判定存在感染,30,治疗应用的基本原则2.病原学,理想状态 必须在开始抗菌药物治疗前 留取相应标本送培养 根据培养和药敏结果选择,很难实现 病情危重尽快给予治疗留标本培养 阴性结果或假阳性结果 医生没有意识 患者不配合,判断最常见的最可能的致病菌,31,治疗应用的基本原则2.病原学,明确病原学 选药有依据,感染存在,医院内感染 住院4
8、8小时后出院48小时内 细菌为主 致病力弱 耐药性强,社区（医院外感染）细菌/病毒/支原体 致病力强 通常不耐药,32,治疗应用的基本原则2.病原学,感染存在,是社区？还是院内？,感染部位,33,治疗应用的基本原则2.病原学,呼吸道感染 上呼吸道感染：病毒为主，通常无需抗感染治疗社区获得性肺炎：肺炎球菌/流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌/支原体/衣原体/军团菌/病毒医院获得性肺炎：铜绿假单孢菌/ MRSA/不动杆菌/产ESBL的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌,34,治疗应用的基本原则2.病原学,皮肤软组织感染 疖/痈/丹毒: 金葡菌/化脓链球菌 坏死性筋膜炎:化脓性链球菌、嗜盐弧菌、亲水气单胞菌属 气性坏疽
9、:产气荚膜梭状芽胞杆菌、败血梭状芽胞杆菌、溶组织梭菌或诺维梭菌 I类切口手术后: G+球菌（葡萄球菌、链球菌） II、III类切口手术后：需氧菌和厌氧菌的混合感染(结肠/胆道/阴道等),35,治疗应用的基本原则2.病原学,泌尿道感染 社区（非复杂性）：大肠杆菌(90%)院内（复杂性）：变形杆菌、铜绿假单孢菌、肠球菌、克雷伯杆菌、念珠菌脓肿：金葡菌、大肠杆菌,36,治疗应用的基本原则2.病原学,中枢神经系统感染,37,治疗应用的基本原则2.病原学,循环系统（心内膜炎、败血症） 医院外的感染性心内膜炎：草绿色链球菌/葡萄球菌/肠球菌 人工瓣膜的感染性心内膜炎：肠杆菌科/肠球菌/金葡球菌（MRSA/
10、CNS）/念珠菌 化脓性心包炎：金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠杆菌 风湿热：A族链球菌 败血症：血培养结果金标准,38,治疗应用的基本原则2.病原学,腹腔感染 腹膜炎 腹腔脓肿 胰腺炎 胆道感染 阑尾炎,腹腔感染的特点：复杂的混合感染、G-杆菌和厌氧菌为主,39,治疗应用的基本原则2.病原学,有的放矢,40,治疗应用的基本原则3.药物选择,根据病原菌种类和药敏结果选择 经验性治疗病原体、部位 注意体外试验的局限性 根据作用特点和药代动力学特点 靶向性局部器官组织浓度 根据患者病生理情况选择 肝功异常 肾功异常 老年人 儿童 妊娠 哺乳期,41,治疗应用的基本原则4.方案选择,给药途径 病
11、情严重程度 生物利用度 单次剂量和次数 病情严重程度 PK/PD理论 特殊病生理 疗程的选择 注意评估疗效 权衡利弊 联合用药,42,治疗应用的基本原则4.方案选择,联合用药指征 病因未明的严重感染（感染性休克、重症肺炎） 单一抗菌药物难以控制的混合感染（需氧和厌氧） 单一抗菌药物不能控制的严重感染（IE） 联合用药可显著增加抗菌作用(铜绿、隐球菌) 感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎) 较长期用药细菌易产生耐药（结核）,43,2.2 预防应用基本原则,44,内科、儿科预防用药,用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。预防在一段时间
12、内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。,45,内科、儿科预防用药,患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。如：HIV患者移植患者,46,内科、儿科预防用药,通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克（除感染性）、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。,47,外科手术预防用药,目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染（II类）或污染（III类）手术后手术部位感染
13、及术后可能发生的全身性感染。 手术部位感染（surgical site infection, SSI）包括手术切口和手术深部器官或腔隙的感染 切口浅部感染 切口深部感染 器官腔隙感染 （缝线脓点及戳孔周围感染不列为手术部位感染）,48,外科手术预防用药,SSI发生率 1986年 1996年美国593344例手术，发生SSI 15523次，占2.62%。 1997.102001.9, 英国152所医院报告了74734例手术的3151例，占4.22%。,49,50,外科手术预防用药,用药依据手术野有否污染或污染可能 手术切口分类 清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、
14、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。 清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开放性骨折或创伤手术。 污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。,51,外科手术预防用药,清洁手术（I类切口） 手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物 手术范围大、时间长、污染机会增加 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等 异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等 高龄或免疫缺陷者等高危人群,
15、52,外科手术预防用药,清洁-污染手术（II类切口） 手术部位涉及开放性腔道，存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。,53,外科手术预防用药,污染手术（III类切口） 此类手术需预防用抗菌药物 术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。,54,外科手术预防用药药物选择,55,外科手术预防用药药物选择,类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑
16、0.5g。 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。,56,外科手术预防用药给药方案,术前：切皮前0.52h给药，或麻醉开始时给药 术中：手术时间超过3小时，或失血量大（1500 ml），可手术中给予第2剂 术后：抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。 清洁手术：时间较短(
17、2h)，术前1剂即可 清洁-污染手术：2448h 污染手术：依据患者情况酌量延长,57,2.3 特殊病生理患者应用的基本原则,58,特殊病生理患者应用的基本原则,肝功减退患者 肾功减退患者 老年人 新生儿、儿童 妊娠妇女 哺乳期妇女,59,肝功能减退患者应用,60,肾功能减退患者应用,61,肾功能减退时剂量的调整依据,肾功能损害程度 抗菌药物肾毒性的大小 药物的药代动力学特点 药物经血透或腹透清除的程度,62,肾功能损害的程度,Cockcroft公式 男性CrCL = =女性CrCL = 0.85男性结果注意是标准体重（身高换算）；注意Scr单位 5090ml/min；1050ml/min ；
18、 10ml/min,63,老年患者应用,特点 组织器官呈生理性退行性变（肾功能、肝功能） 免疫功能也见减退 发生不良反应多见，但不典型 用药注意事项 肾功减退，成人正常剂量，可能造成蓄积估算肌酐清除率，调整给药方案 易发生不良反选用低毒杀菌剂抗菌药物，毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，注意血药浓度监测,64,抗菌药物在新生儿患者中的应用,药物的给药间期通常较成人或年长儿为长 主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测 不可用氟喹诺酮类 不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案(1
19、个月内),65,新生儿中可能发生的ADR,66,FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性 B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，而人类研究无危险性 C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊 D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大 X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益,67,68,哺乳期患者应用,药物的乳汁分泌，通常不超过哺乳期患者每日用药量的1%（依据说明书） 少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低
20、 然而无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳,69,三、抗菌药物临床应用的管理,70,重点：抗菌药物分级管理,2004年指导原则提出 2006年吉林大学已实行 200848和200938号文件再次强调,71,抗菌药物分级管理,分级原则 非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效、副作用少，对细菌耐药性影响较小，价格相对低廉的抗菌药物。 限制使用：与非限制作用的抗菌药物相比较，在药物疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等方面存在局限性，不宜作为首选推荐使用的抗菌药物 特殊使用：不良反应明显不宜随意使用或临床需要倍加保护以免
21、细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；药品价格昂贵的抗菌药物；其它特殊需要限制使用的抗菌药物。,72,抗菌药物分级管理,分级管理办法 使用权限 非限制经治和住院医师以上 限制主治医师以上 特殊主任医师、科主任 不得越权或超范围使用抗菌药物，临床需要时，应严格履行越级审批手续，填写审批表 特殊情况时，经治医师可越权用抗菌药物1天，病历中应及时记录使用原因分析，并尽快后补越级 临床上越级使用抗菌药物三次及以上时，须全科会诊或经医务科审批后方可执行 （新的办法即将实施）,73,抗菌药物分级管理,分级表 分级目录（OA网药剂中心）,74,200938号文件,外科手术I类切口预防用
22、药 氟喹诺酮合理使用 分级管理 微生物耐药性监测,75,200938号文件,重点加强类切口手术预防用药的管理和控制 类切口手术一般不预防使用抗菌药物 确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间 给药方法要按照抗菌药物临床应用指导原则有关规定，术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。,76,200938号文件,进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理 经验性治疗仅限于肠道感染、CAP和社区获得性泌尿系统感染 其它应用，参照药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选
23、用该类药物 严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药 对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选,77,200938号文件,严格执行抗菌药物分级管理制度 “特殊使用”类别： （一）四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； （二）碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； （三）多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等； （四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。,78,200938号文件,加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用
24、预警机制 （一）对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。 （二）对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。 （三）对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。 （四）对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。,79,四、抗菌药物应用合理性评价,80,遵循3R原则,正确的病人（Right patient） 正确的药物（Right antibiotic） 正确的方案（Right plan） 无指征“有益无害”不够谨慎，滥 选择起点过高“广谱安
25、全”思路不清，乱 剂量、次数“大剂量1次/日”无效易耐药，差,81,无指征用药,57Y/F,60kg,带状疱疹氨曲南注射剂，1g，2/日，ivggt（0.9% NS 100ml）75Y/F，46kg，高血压、缺血性心脏病罗红霉素分散片，0.3g，1/日，po.，16天尿常规异常，病程中无叙述,82,药物选择不合理,6Y/F，18kg，先天性心脏病、先天性室间隔缺损、心功能II级，全麻下室间隔缺损修补术氨曲南注射剂，1g，2/日，ivggt（0.9% NS 100ml）7Y/F，22.5kg，葡萄球菌烫伤样皮肤综合征美罗培南注射剂，0.5g，3/日，ivggt（0.9% NS 100ml）,83
26、,给药方案不合理,4Y/F，20kg，腺样体肥大 全麻下双扁桃体切除术+腺样体刮除术头孢呋辛注射剂，0.75g，1/日，ivggt，（5% GS 200ml），6天夫西地酸、头孢哌酮舒巴坦、头孢替唑、头孢硫眯等都存在1/日现象,84,给药方案不合理,59Y/F，50kg，阑尾周围脓肿 先保守治疗头孢米诺，2g，2/日，ivggt奥硝唑（圣诺安），0.5g，2/日，ivggt 手术治疗后头孢米诺同前奥硝唑（内德滋），0.25g，2/日，ivggt,85,参考书推荐,86,结语,合理使用抗菌药物能够： 保障患者的安全 提高治疗成功率 减少延缓耐药性 节约医疗卫生资源,合理使用抗菌药物是关系患者、社会和国家利益的重要方针！,87,Thank You !,
