1、2018.7.31 抗菌药物 PK/PD理论临床应用专家共识 2018 前 言 抗菌药物药代动力学 /药效学 (PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。 2016年美国感染性疾病学会 /美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎 (HAP/VAP)指南中，在学术界首次 强调医生不应按药品说明书用药 ，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。 目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下， PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物 PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的 P
2、K/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。 中国医药教育协会感染疾病专业委员会 (IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。 1 抗菌药物 PK/PD 理论相关概念 吸 收 药代动 力学 药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括 药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应 等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的 PK参数有 生物利用度、达峰时间 (Tmax)和血药峰浓度 (Cmax)等。 口服喹诺酮类和四环素类等与含 Al3 、 Fe2
3、 和 Ca2 等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。 分 布 药代动 力学 药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。 抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与 药物的脂溶性 、 相对分子质量 、 分子结构 和 血清蛋白结合率 等有关。与分布有关的 PK参数有表观分布容积 (apparent volume of distribution，Vd)和蛋白结合率 (protein binding， PB)。 Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合
4、程度。 药代动 力学 分 布 只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆 PB高，起效时间将受到显著影响。 高 PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的 Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。 高： PB70% 头孢曲松（ 90）、苯唑西林（ 88-94）、替加环素（ 73-79） 中： 30%1 MIC（头孢菌素类为 60% 70%，青霉素类为 40% 50%，碳青霉烯类为 40% 50%） 同一药物对不同病原菌的 %TMIC靶值也有差异，如治疗葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革兰阴
5、性杆菌感染。 多重耐药菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高 %TMIC，达到优化治疗的目的。 氨基糖苷类 临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物 PK/PD的特点属于浓度依赖性。 预测疗效的 PK/PD指标主要为 Cmax/MIC（比值应 8 10） 。考虑到这类药物的 PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有 “饱和性 “，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。 大环内酯类 第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉
6、素等，第三代包括泰利霉素和喹红霉素。 大环内酯类药物的 PK/PD特点属于时间依赖性。 因药物不同， PAE不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短 PAE，且T1/2短的时间依赖性， %TMIC为预测疗效的 PK/PD指数。这类药物通常需要每日多次给药； 而克拉霉素及阿奇霉素具有长 PAE和长 T1/2，克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAE为 4 6 h，预测疗效的 PK/PD指数为 AUC0 24/MIC。 喹诺酮类 这类药物的抗菌谱较广，喹诺酮类属于有一定 PAE的浓度依赖性抗菌药物， PK/PD评价指标为 AUC0 24/MIC和 Cmax/MIC，其比值大小与这类药物治疗感染的疗
7、效、细菌清除和防耐药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌， AUC0 24/MIC125 或Cmax/MIC8 时，可获得良好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的 AUC0 24/MIC靶值为 30 40。近年来，在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比 (TMSW)和MPC。与传统 PK/PD指数相比， TMSW和 MPC在兼顾感染控制的同时，可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。研究结果表明， TMSW1 mg/L的多药耐药革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌引起的严重感染较难达标。提高替加环素给药剂量，即首剂给药 200
8、 mg，之后 100 mg， q12 h，可提高重症感染的临床和微生物疗效。因此，对于低蛋白血症患者、严重感染、 MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为 200 mg，维持剂量为 100 mg， q12 h，但应注意剂量增高带来的不良反应。 噁唑烷酮类 主要有利奈唑胺和特地唑胺 ， 对包括 MRSA、 万古霉素耐药肠球菌和青霉素耐药肺炎链球菌在内的革兰阳性菌有强大的抗菌活性 。 其抗菌作用机制的独特之处是与 50S亚基结合阻断 70S起始复合物形成 。 噁 唑烷酮类为时间依赖性且具有长 PAE特点的药物 ， 其PK/PD指数为 AUC0 24/MIC。 特地唑胺与利奈唑胺相同，对肺上皮细胞衬液和肺泡巨噬细胞具有良好的渗透性，可有效用于肺炎的治疗。 糖肽类 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。我国应用的产品有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。主要用于革兰阳性菌，尤其是 MRSA引起的各种感染。本类药物为具有长 PAE的时间依赖性杀菌剂，其 PK/PD评价指数为 AUC0 24/MIC。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断生长！ WTO警告
