1、胺碘酮应用新指南解读,武威市医院急诊科蔡军,1.指南修订,(1)中华医学会心血管分会、中国生物医学工程学会心律分会2008年公布了新的胺碘酮应用指南(中华心血管病杂志2008:36:769-777) (2)美国2007年重新公布了胺碘酮应用指南(Heart Rhythm 2007:4:1250-1259),2.修订理由,(1)国际上更新了有关心律失常治疗指南ESC/ACC/AHA AF治疗指南(Circulation 2006:114:e257-e354)ACC/AHA/ESC室律失常和猝死预防指南(Eur Heart J2006:27:1079-2030) (2)为保持与国际治疗观点相一致，
2、历经一年修订了2004年制订的指南(中华心血管病杂志2004:32:1065-1071),3.心律失常药物治疗安全性,(1)冠心病者NSVT，心脏程序刺激下选用AAD预防SCD，未见死亡率降低,(2) 一系列临床试验，未见应用AAD后死亡率降低,(3)AMI者从AAD随机临床试验与安慰剂对比的荟萃分析，仅阻滞剂、胺碘酮相对风险降低Braunwalds Heart Disease 8th Edit 2008, P792,(4)因安全性， AAD应用受到限制类AAD应用受到限制A类 已淡出临床B类 利多卡因已成为b类推荐C类 MI、HF、LVH中为类推荐类AAD应用受到限制Ikr阻滞剂慎用于心衰患
3、者类AAD，不能用于心衰病例,4.提升了胺碘酮在心律失常治疗中地位,(1)已占AAD处方率33-70% (2)能中止危及生命心律失常的发作，远期生存率是中性结果 (3)能安全地用于各种器质性心脏病、HF的心律失常治疗 (4)促心律失常作用小 (5)不带负性肌力作用，能用于心衰患者,5.胺碘酮电生理作用,(1)属类AAD的多通道阻滞剂阻滞INa，病态心肌正常心肌阻滞ICa-L正常心肌病态心肌阻滞多种钾通道(Ikr、Iks、Ikur、Ik1、Ito)阻滞、受体,(2)急性电生理作用与慢性电生理作用有区别(1)急性电生理作用(静脉应用)显示INa、ICa-L、-阻滞显效快，阻滞Ik显效慢、轻(2)慢
4、性电生理作用(口服) 主要显示Ik阻滞，QT延长 INa、ICa-L阻滞轻阻滞阻滞,6.不诱发TdP的可能因素,(1)拮抗交感神经活性，阻滞、受体 (2)阻滞多种钾通道，虽有QT延长，但跨膜复极离散缩小 (3)阻滞INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不产生触发活性,7.胺碘酮缩小复极跨膜离散的可能原因,(1) Iks在室壁复极离散中作用 动作电位23相复极主要依赖于Ikr和IksIkr 在三层心肌均质性表达，但M细胞量多，QT间期长度主要取决于M细胞的APD Iks在三层心肌非均质性表达，M细胞表达小，epi细胞表达大，因此正常复极离散来自Iks表达的差别HF或肥厚心肌M心肌Ikr ，AP
5、D延长，复极离散加大，如加用Ikr阻滞剂，使复极离散更加大，如加用Iks阻滞 剂，则延长epi细胞APD，使复极离散缩小,(2)Iks阻滞复极离散缩小,基线 Iks阻滞 正常心肌心衰心肌正常心肌应用Iks阻滞剂APD延长，复极离散不增加心衰心肌复极离散加大，应用Iks阻滞剂，复极离散缩小(Pajouh M etal:Heart Rhythm 2005:2:731-738),8.胺碘酮诱发TdP的附加因素,(1)低血钾，阻滞Ikr敏感性加大 (2)与其他类药物或其他延长QT药物联用 (3)应用前已有QT间期延长 (4)严重心动过缓(AF复律),9.不带负性肌力作用的可能原因,(1)QT间期延长，
6、补偿2相ICa-L阻滞 (2)对病态心肌ICa-L阻滞作用小 (3)口服主要起类作用(阻滞Ik),10.药代动力学特点,(1)口服生物利用度50左右(22-86%) (2)脂溶性分布容积大(60L/kg)，起效一定要给负荷量 (3)经肝P450系统代谢(CYP2C6.、CYP2D6、CYP3A4)，因此与多种药物相互作用 (4)代谢产物去乙基胺碘酮，活性与母药相似，排出慢 (5)心肌浓度高出血浓度10-50倍 (6)半衰期长13-143天，不要随意频繁调整剂量 (7)基本不经肾脏排除(1%)，肾功能不全可应用(按常规剂量),11. 临床药理作用,(1)减慢窦律静注口服阻滞1受体阻滞ICa-L和
7、If (2)减慢AVN传导静脉口服阻滞1和ICa-L急性AF，心脏术后AF特别有效,(3)延长心房、心室肌ERP抗AF、VF(抗颤药物) (4)静注有扩血管作用，降低血压，老年人、低血压者慎用 (5)对旁道(AP)可延长ERP，但也延长AVN传导时间WPW+AF或AP前传AVRT，胺碘酮应用不是首选,12.胺碘酮在室律失常治疗中应用,1. 中止室性心律失常急性发作(1)心脏停搏处理(Cardiac arrest)Cardiac arrest 指心跳骤停(窦停搏、AVB)无脉性室性心动过速(VT)心室颤动(VF)无脉电活性(电机械分离)启动心肺复苏(CPR) 、A心脏停搏80左右均为VT/VF引
8、起立即电复律(单相波360j放电) 、C抗心律失常药物首选胺碘酮 、B300mg/2-3min静注，必要时重复150mg,(2)中止持续性单形性室速(S-VT)发作不明原因宽QRS波心速，按VT治疗 、 C血流动力学不稳定 DC转复 、 C血流动力学稳定单形性VT ，静注胺碘酮 a、B血流动力学不稳定、耐电击、普酰胺后复发，静注胺碘酮 a、C血流动力学稳定单形性VT，利多卡因可用在AMI后，b、C（美国 VA-SCD 2006指南）a、C（欧洲 AMI 2008指南）不允许应用CCB(Verapamil、diltiazem)，尤其原因不明宽QRS波心速 、C,(3)中止反复单形性VT发生多见于
9、CHF 、HF和特发性指由连发室早形成的短阵NSVT静注胺碘酮、BBs、普酰胺 a、C,(4)中止多形性VT持续性多形性VT、血流动力学受损，DC复律 、 B疑有缺血引起或不能排除的，静注BBs 、 B基线QT正常，与先天或后天长QT无关，反复发作者静注胺碘酮 、 C不能排除心肌缺血，急诊造影、冠脉重建 、 C急诊心肌缺血或AMI中发生，利多卡因为 b、C,5.中止尖端扭转性VT(TdP)停用相关药物、纠正电解质紊乱 A由AVB或严重心动过缓引起，起搏治疗 ALQT3静脉利多卡因 b、CLQTS、TdP发作、补镁、补钾 a B 先天性LQTS引起者不能应异丙肾素 、 C,(6)中止无休止VT急
10、性心肌缺血引起者，血管重建和BBs，随后静脉胺碘酮、 C无休止单形性VT频发，静注胺碘酮，随后消融 a、B,(7) 中止电风暴分别应用静脉胺碘酮和BBs或胺碘酮与BBs同时应用 b、C,(8)OPTIC试验,单用阻滞剂1年内ICD放电38.5，Sotalol放电24.3，胺碘酮阻滞剂放电10(JAMA 2006；295:165-171),2. 远期防治( SCD一级预防)(1)MI+LVD LVEF30-40% NYHA -级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用 b、C(2)DCM(非缺血性) LVEF30-35% NYHA -级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用 b、C(3)HCM伴1个或多个猝死
11、高危因素(左室壁厚30mm，家族猝死史等)，胺碘酮应用 b、C(4)CHF患者猝死高危者(缺血、非缺血心肌病、LVEF30-40%、NYHA -级)，不能接受ICD，胺碘酮应 用 b、C,3.远期防治(SCD二级预防)(1)MI+LVD LVEF30-40% NYHA -级，VT对阻滞剂无反应，联合应用胺碘酮a、B，不能或拒绝接受ICD，胺碘酮a、C(2)DCM(非缺血性) LVEF 30-35% NYHA -级，持续性VT或VF发作史，不接受ICD选用胺碘酮b、C(3)HCM，有过S-VT和/或VF史，不接受ICD，胺碘酮治疗a、C(4)CHF(缺血和非缺血性者)，已植入ICD，为减少S-V
12、T或non S-VT，胺碘酮作为ICD的辅助治疗 、C，复律后和/或可逆性原因纠正后，仍有室速或室上速发作，或为了预防早期复发，应用胺碘酮 、B,4.应用剂量与方法(1)急性中止无脉性VT/VF，常规心肺复苏前提下，静脉快速推注胺碘酮300mg(或5mg/kg)，配合电复律，必要时追加150mg(2)血流动力学稳定持续性VT，胺碘酮静注150mg/10min，必要时也可重复(3)中止VT或VF后胺碘酮静脉维量持取1mg/min 6h，0.5mg/18h，24h可负荷2.0-2.2克(4)胺碘酮负荷达10克左右，维持量0.2-0.4/d,13.胺碘酮在AF中应用,(1)急性室率控制(静脉)慢性A
13、F，基本不用胺碘酮控制室率(b、C)HF合并快速AF，静注胺碘酮为(、B) (与地高辛等效)AMI合并快速AF，静注胺碘酮为、C(地高辛为a、C)心脏手术后AF快速心率，静注胺碘酮为(、B)其他方法不能控制房颤快速心率，静注胺碘酮为(a、C)胺碘酮静注150mg/10min，必要时可重复,(2)AF胺碘酮复律胺碘酮为a、A推荐先用胺碘酮，增加电复律成功率(a、B)电复律后应用胺碘酮，减少AF复发(a、C)静脉负荷量1500mg/d，有效率与其他AAD相似静脉用药后68h转律,(3)大剂量胺碘酮转复AF有推荐：胺碘酮静脉125mg/h一直用到转成窦律或达最大量3克，24h内转复率92(安慰剂对照
14、64)p=0.001(Eur Heart 1999:20:1833-42)胺碘酮单剂口服 25-30mg/kg 24h内转复87(安慰剂对照35%) p0.0001 (Am J Cardiol 2000:85:462-5),(4)口服胺碘酮复律适用于超过48h的阵发性或持续性AF多在抗凝基础，规范应用胺碘酮(负荷量7-10克 /10- 14天)适用于MI、HF、LVD、LVH、BBB患者AF复律(他们不适用其他AAD复律)耐其他AAD者，也选用胺碘酮,(5)应用剂量和方法(指南推荐)静脉复律新发AF，48h AF，在抗凝基础上住院患者1.2-1.8克/d分次口服，到10克门诊患者600-800
15、mg/d分次口服，到10克 维持量100-400mg/d单剂口服(非指南推荐)30mg/kg单剂口服适用于特发性AF，快速复律,(6)胺碘酮维持窦律中应用MI、HF、LVD、LVH患者维持窦律基本选用胺碘酮AF复律后可不用药物维持窦律新发AF，首次复律后，可不用药物维持孤立性或特发性AF 阵发性AF，不论病因，发作时无症状或症状轻，单作抗凝治疗AF复律后应用药物维持窦律持续性AFAF发作有症状，HF加重、心绞痛、低血压等 疑有心动过速性心肌病消融治疗后，胺碘酮应用三个月,(7)胺碘酮转复AF优势转复窦律成功取决于：胺碘酮剂量、AF持续时间、左房大小结构性心脏病、LV收缩功能不全者不能应用普罗帕
16、酮、氟卡尼、索他洛尔复律者，能用胺碘酮(Intern J Cardiol 2003:89:239-48),(8)静脉用药过渡到口服心律失常多数有复发倾向，急性中止后(静脉)需口服维持静脉用药同时开始口服负荷停用静脉后，开始口服负荷，负荷过程中心律失常再发，再次静脉用药负荷量为静脉用量口服用量，通常为7-10克/10-14天,14.特殊情况胺碘酮应用,(1)妊娠中应用胺碘酮能经胎盘屏障，胎儿血浓度为母体的10-25% 报告过胎儿甲状腺异常，发育延迟FDA定位D类药物(对孕妇有益，对胎儿不利)哺乳期不宜选用胺碘酮 (2)在儿童中 FDA批准应用儿童应用胺碘酮不良反应多儿童心速，心率多快，如先心术后
17、又要求控制心率儿童心速诱发心肌病多应约请儿科医生使用胺碘酮,(3)WPW中应用胺碘酮显性预激合并AF(宽QRS波心速)，胺碘酮为b、B选择 (4)其他良性心律失常，如早搏 不用胺碘酮长QT心速，不用胺碘酮AFL复律胺碘酮b、C推荐AFL心率控制胺碘酮b、C推荐AVNRT(血流动力学不稳)胺碘酮a、C推荐AVRT(正常QRS波)胺碘酮a、C推荐AT胺碘酮a、C推荐(EUR Heart J 2003:24:1857-1897),15.胺碘酮毒性,(1)静脉应用静脉炎低血压窦缓、窦停AVB肝功能异常,(2)口服长期应用 1970-2007年Medline搜索 角膜微粒沉着 90% 视神经病变/神经炎
18、 1%-2% 皮肤兰-灰着色 4-9% 日光过敏 25-75 甲减 6 甲亢 0.9-2 肺毒性 1-17 外周神经病变 0.3 肝酶上升 15-30 肝炎、肝硬化 3%(ESC 2008 会议),(3)肺毒性，肺纤维化发生率2左右，死亡率10老年人、原有慢性肺疾患者发生率升高多见于大剂量(400mg/d)，但也见于低剂量发生于治疗过程任何时间，但也见于用药一周诊断无特殊指标，靠X线胸片和CT前后对比，排除其他疾病治疗：停药，prednisone 40-60mg/d,(4)甲状腺毒性服药初期就表现TSH升高(5 U/ml，游离T4、T3均降低 可用左旋甲状腺素治疗，目标使TSH正常化胺碘酮引起
19、甲亢(AIT)富碘地区少，发生率2%见于治疗任何时期，发生突然诊断TSH0.1U/ml，T3原有甲状腺病(多发性结节，Grave氏病)，由胺碘酮激发，治疗：停用胺碘酮或大剂量抗甲状腺药物由甲状腺炎引起(甲状腺触痛、发热)，初起prednisone和丙基硫甲嘧啶联用，1-2周反应良好者停用丙基硫氧嘧啶单用prednisone甲状腺炎为自限性疾病，可转化成甲减,16. 胺碘酮应用最大获益者,(1)并不所有心律失常者都能从胺碘酮治疗中获益 (2)只有危及生命的室律失常尤其发生于心梗、心衰、高心病、心肌病中的室律失常 (3)心脏结构异常发生AF快速心率，伴低血压、HF、心肌缺血者，快速减慢心率 (4)
20、有症状AF复律后(电或药物)维持窦律 (5)心脏围手术期快速心律失常 (6)ICD植入后，减少放电,17.药物治疗现代观点,(1)安全性放在首位只有心律失常危险性药物的危险性(促心律失常、致心衰)，才选用药物 (2)治疗对象，危及生命的心律失常或心律失常带来严重后果者，才治疗 (3)治疗目标不只是心律失常减少，而是远期生存率提高 (4)药物治疗重在控制急性发作，远期预防为选择性治疗,18.胺碘酮应用共识,(1)胺碘酮应用定位于结构异常的各种心脏病、心衰者合并快速心律失常，目前尚无替代药物 (2)胺碘酮应用限于危及生命的心律失常，或可引起严重并发症的心律失常 (3)胺碘酮应用重在控制心律失常急性发作，远期维持窦律、 预防室速复发、SCD二级预防等仅为选择性应用 (4)远期应用应定期随访(心律失常控制情况，X线胸片，甲状腺、肝功能等)，并应注意合并用药的相互作用,
