1、新的脓毒症定义共识解读,主要内容,脓毒症的认识-重症感染的认识,正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌1000，自损500” 病死率居高不下与其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系,感染,病原微生物及产物、机体的有害物质 (PAMPs，DAMPs),机体细胞反应,氧化酶,血小板激活,激肽 补体,凝血病/DIC 血管/器官损害,多脏器衰竭,死亡,内皮损害,内皮损害,凝
2、血系统激活,细胞因子 TNF, IL-1, IL-6,脓毒症病理生理,免疫麻痹（CARS),继发感染、死亡,植物神经,过去的定义：脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应，全身炎症反应成为脓毒症的标志符 但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了79项大的临床研究，其中72项为阴性结果，6项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白C的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂,脓毒症的2个要素,经典：病原微生物主导,病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重,病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例,病原
3、载量,毒力负荷,炎症反应,细胞功能障碍/组织损伤,脓毒症的认识-病原作用,不同病原的病死率,病原在脓毒症中的作用,病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用,脓毒症的认识-机体反应,正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，启动损伤组织的修复。 机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用，无反应则病原长驱直入（免疫缺陷） 反应过度、反应不足对机体都有害（免疫失衡） 适当的反应导致良好的结局和预后适
4、应性反应 脓毒症的“双刃剑”效应（在一定范围内炎症反应是有力的，不要一味抗炎） 不同个体、不同性别对感染的反应是不一样的(除病原外，机体遗传因素和患病前状态，在一定程度上决定了疾病转归、治疗的反应和预后（异质性）,脓毒症病理学的进展,脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害,Time,Antiinflammatory (endogenous),CARS,SIRS,脓毒症进程中的2个方面-炎症和抗炎,RECOVERY,Insult,van der
5、 Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am,原来脓毒症的诊断是感染基础上符合SIRS标准2条以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，SIRS作为脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及凝血系统，所有这些系统变化都是脓毒症的标志,感染引起的损害包括： 细菌、毒素、代谢产物的直接损害 机体反应损害（多系统多通路多层面） 超敏反应 ？ 决定预后的因素： 病原的毒力和载量 机体的免疫状态和反应性 治疗干预的合理性,脓毒症诊断存在
6、问题,1991年脓毒症共识会议首次定义脓毒症为由感染引起的机体全身炎症反应综合征（SIRS），而有器官功能障碍者定义为重症脓毒症，脓毒性休克则定义为“充分液体复苏后持续存在的脓毒症诱导的低血压”SEPSIS 12001年第二次共识会议虽然认识到这些定义的局限，并且列出了扩展的诊断标准，但由于缺少循证医学证据，并未提出新的定义，事实上，脓毒症及脓毒性休克定义20多年来并无显著改变- SEPSIS 2,儿童脓毒症相关的定义（2005）,1） 感染：存在任何病原体引起的可疑或已证实（阳性培养、组织染色或PCR）的感染；或与感染高度相关的临床综合征。 2） 脓毒症：SIRS出现在可疑或已证实的感染中或
7、为感染的结果 3） 严重脓毒症：脓毒症+下列之一：心血管功能障碍；急性呼吸窘迫综合征；2个或更多其他器官功能障碍； 4） 脓毒性休克（感染性休克）：脓毒症并心血管功能障碍（脓毒症引起的休克） 5）多器官功能障碍综合症（MODS） 2个或2个以上器官或系统功能障碍或衰竭,Pediatr Crit Care Med.2005,6:2-8,中心温度38.5或同年龄组正常值2个标准差以上（无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激），或不可解释的持续性增快超过0.54.0h，或各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关）； 白细胞计数升高或下降（非继发于化疗的白细胞减少
8、症）；或未成熟嗜中性粒细胞10% 两条以上可以诊断（其中一条必须是体温或白细胞异常）,儿童SIRS的标准 （确定全身感染的参考）,Pediatr Crit Care Med.2005,6:2-8,各年龄组特定生理参数和实验室变量（低值取第5百分位，高值取第95百分位）,NA：不适用 Pediatr Crit Care Med.2005,6:2-8,脓毒症定义、诊断问题,原有脓毒症定义及诊断标准不能将普通感染与重症感染区别开 目前使用的符合SIRS 两条以上脓毒症诊断标准对临床帮助不大 白细胞、体温及心率的变化提示存在炎症及面临感染或其他损害威胁时的机体反应 SIRS标准不能完全反应失调的危及生
9、命的宿主反应，不能代表重症感染。许多住院病人符合SIRS标准，包括那些没有感染或不良预后的病人（区分效力差），更不适合门急诊病人 澳大利亚及新西兰的调查表明，1/8的入住ICU的重症感染伴有器官衰竭的病人，却达不到SIRS 2条以上标准,6122符合SIRS, 81.6%急诊处理，不需静脉输液，72 h内无再就诊，24h内住ICU仅23例，126（2.06%）住ICU, SIRS指标与30天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性很低23.2%。,109663病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），87.9%符合SIRS 2 条以上，12.1%不符合,感染（可疑或已证实）伴以下情况考虑脓毒症或严重
10、脓毒症 一般指标体温变化：发热（肛温38.5）或低体温（肛温12109/L），或白细胞减少（10%血浆C反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素水平超过正常值的2个标准差 血流动力学指标低血压：低于正常年龄相关值的2个标准差a 器官功能障碍指标 低氧血症：PaO2/FiO244.2mol/L(0.5mg/dl )； 凝血功能异常：国际标准化比值INR1.5或APTT60s； 肠梗阻：肠鸣音消失； 血小板减少：血小板70 mol/L(4 mg/dl) 。 组织低灌注表现 高乳酸血症（乳酸1mmol/L） 毛细血管再充盈时间(CRT)延长（3s）或花斑,脓毒症相关标准（2012年国际指南）,
11、脓毒症的异质性,受影响个体存在显著的生物学及临床异质性，如不同年龄、不同病原、潜在疾病、并发的损伤（包括外科）及药物都会影响这种异质性，而不同部位的感染进一步增加了其复杂性 分子特征认证技术（如转录组学、代谢组学、蛋白组学）可对这些人群更好进行分组。这些特征可能帮助鉴别脓毒症与非感染损害如创伤或胰腺炎,实例问题,病例，男，1岁，发热3天 查体：状态可，BP90/60mmHg, 体温39，RR35/min, 心率139/min,肺可闻及啰音，肝脾不大，腹软不胀，肢温 检验：白细胞32x109/L,血CRP289mg/L，血培养：肺炎链球菌生长 生化检查均正常（肝肾功能、凝血检查及血气等） 诊断：
12、符合脓毒症吗？,新的定义更新（Sepsis3),欧洲危重病学会2014年1月起发起了19个相关组织的特别专家组。这个小组从2014年1月到2015年1月召开4次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于2016年JAMA杂志上,Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sep
13、sis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.,共识提出的问题,标准应适用于医院外、急诊及医院内。另外，共识试图寻求脓毒症生物学、临床诊断及流行病学的一致性,脓毒症新的定义及诊断标准,脓毒症的新定义 针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍(感染引起机体反应导致不良结局） 这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性,SIRS非特异性诊断标准,发热或白细胞增多等仍将有助于感染的一般诊断。这些发现与感染的某些特异性表现（如皮疹、肺实变、尿痛、腹膜炎）共同提示最可能的感染部位及致病微生物 SIRS可能仅仅反应适当的宿主反应，
14、而不是失调的反应。脓毒症可引起器官功能障碍，提示其病理生理机制远较感染及其伴随的炎症反应更为复杂 细胞损害是导致器官系统发生生理和生化异常的基础，共识对致命性器官功能障碍的强调与上述观点相符，在这种情况下，所谓“重症脓毒症”就显得多余了（新的定义标准没有重症脓毒症）,确定病人脓毒症的临床标准,根据定义：感染+失调的反应+器官功能障碍 共识指出目前没有临床方法能反应失调的宿主反应这一概念。 器官功能障碍可以评估 通过医院内感染病人的大数据分析，在ICU对可疑感染病人用SOFA评分(表1，AUROC = 0.74; 95%CI, 0.73-0.76)预测死亡风险优于SIRS标准 (AUROC =
15、0.64; 95%CI, 0.62-0.66)。专家组推荐用SOFA评分2分或以上代表器官障碍 SOFA评分2分以上感染病人医院总体病死率风险为10%，这高于ST抬高的心梗病人（8.1%）。基于病人基础风险水平，2分以上感染病人死亡风险较2分以下增加2-25倍,SOFA评分为重症医学工作者所熟悉，是常规检查项目，并与病死率相关，也方便回顾性评价 专家组指出有许多新的确定肾功能或肝功能障碍或凝血障碍的标志物甚至早于SOFA指标，但在引入脓毒症诊断前需要广泛认证，将来脓毒症定义的更新应包括更新的SOFA评分（更适合的变量选择、界值及权重或更高级的评分系统）,SEPSIS 3: 感染+SOFA 2,
16、脓毒症的快速筛查,面对感染病人快速判断可能存在脓毒症：一项临床模型确定以下3项当中符合2项与完全的SOFA评分类似：格拉斯高评分13分以下；收缩压100mmHg以下；呼吸率22/min以上，这个模型在院外、急诊、病房得到验证 命名为快速SOFA（qSOFA），提供了简单快速床旁判断成人感染病人可能有不良预后的标准。 共识建议qSOFA标准用于让临床医生及时识别并进一步调查可能的脏器功能障碍，启动或升级治疗，考虑重症监护治疗或增加监护的频率,脓毒性休克的定义及诊断标准,脓毒性休克定义 脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率 2001年专家共识将脓毒性休克定义为
17、“急性循环功能衰竭状态”。本次共识从更广阔的视角鉴别脓毒性休克与单纯的心血管功能障碍，并认识到细胞异常的重要性。专家组成员一致认为，与单纯的脓毒症相比，脓毒性休克病情更为严重，死亡风险更高确定脓毒性休克的标准 通过Delphi共识过程及实际病人的测试，最终确定了3个变量：低血压、血乳酸升高及持续血管升压药 脓毒性休克 指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上,新的名词和定义,脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍 器官功能障碍可由感染引起的SOFA评分急性改变2分来确定，在不知是否有感染前的器官
18、障碍的情况下，基础SOFA评分设定为0；在普通医院疑似感染病人SOFA2时，病死率可达10% 通俗定义：脓毒症是感染引发的机体反应对机体组织和器官本身造成损害而导致的致命性情况 疑似感染的病人床边可用qSOFA快速判断可能危及生命的情况或可能较长的ICU滞留时间：意识改变；收缩压100mmHg；或呼吸率22/min 脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率 脓毒性休克指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合这一标准临床病死率超过40%,实例,病例，男，1岁，发热3天 查体：状
19、态可，BP90/60mmHg, 体温39，RR35/min, 心率139/min,肺可闻及啰音，肝脾不大，腹软不胀，肢温 检验：白细胞32x109/L,血CRP289mg/L，血培养：肺炎链球菌生长 生化检查均正常（肝肾功能、凝血检查及血气等） 诊断：符合脓毒症吗？如何诊断？,小结,新的脓毒症定义更强调了感染引起的失调的宿主反应及导致的致命性器官功能障碍。而过去的定义仅强调了感染引起的炎症反应，这种反应可能是适应性的反应，不一定引起器官功能障碍，不能从普通感染病人中将这些危及生命的感染病人筛选出来 新的定义排除了“重症脓毒症”定义的必要性 新的脓毒症临床诊断标准更简单实用，即感染+器官功能障碍
20、即可诊断为脓毒症，能够基本反应脓毒症新的定义所涵盖的内容，而SOFA评分被用于是否存在脏器功能障碍，即脓毒症=感染+SOFA2分 qSOFA可用于脓毒症的快速筛查。但新的标准的缺陷是不能反应失调的宿主反应，因此对于感染本身引起的某个局部器官功能障碍不能与脓毒症引起的器官功能障碍区别，如重症肺炎引起的呼吸衰竭,小结,新的脓毒性休克定义指出脓毒性休克不仅仅是循环功能衰竭，还包括了细胞、代谢异常。 新的脓毒性休克标准强调了高乳酸的重要性，高乳酸与液体抵抗性低血压结合使用较其他标准单独评价脓毒性休克更可靠。在不能测定血乳酸的设施，用低血压和其他与组织低灌注一致的标准（如毛细血管再充盈时间延长）来诊断休克,小结,虽然SIRS标准不再用于脓毒症诊断标准，但仍可作为感染的指标运用 此外新的共识仍然回避了病原学的作用，实际上细菌、病毒、支原体引起的机体反应和器官损害特点是不一样的。另外，临床医生不应延误对不符合脓毒症标准的感染病人的治疗 值得注意的是此次定义更新聚焦成人，因此新的诊断标准包括快速筛查指标运用到儿童还需要相关专家的努力。但新的定义及标准所体现的意义应该贯彻到儿童感染患者的管理中,
