1、口服降糖药(OHA) 联合治疗的新认识,青岛大学医学院附属医院 杨乃龙,内 容,血糖达标的意义 中国OHA治疗现状 OHA联合治疗的理论基础 临床实践中的OHA联合治疗,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,HbA1c每降低1%的收益,国外医学，内分泌学分册, May 2005, Vol 25,(3): 174-8,中国糖尿病患者血糖控制现状,HbA1c分布情况,6.5-7.5%,(49.9%),7.5% (38.6%),6.5% (11.5%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individuals achieving treatment go
2、als (%),HbA1c 6.5%,Total cholesterol 175 mg/dL,Triglycerides 150 mg/dL,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,相对于血脂、血压，血糖控制更不理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,the Steno-2 study,内 容,血糖达标的意义 中国OHA治疗现状 OHA联合治疗的理论基础 临床实践中的OHA联合治疗,中国OHA治疗的现状,%,%,胰岛素治疗的倾向,OHA治疗,单药,两种
3、药物联合应用,三种或以上药物联合,二种OHA控制血糖无效 使用胰岛素,data from TNS2006,其它,任何OHA联合应用无法控制血糖，使用胰岛素,23,50,27,0,20,40,60,80,100,Mono-medication,Two medication combined,Three or above medication combinated,76,20,4,0,20,40,60,80,100,Others,Use insulin when any combined usage of OHA are ineffective to control,blood glucose,U
4、se insulin when two OHA are ineffective to control blood glucose,内 容,血糖达标的意义 OHA治疗现状 OHA联合治疗的理论基础 OHA单药治疗的局限 中国T2DM发病机制探讨 T2DM各种血糖组分的分析 临床实践中的OHA联合治疗,作用机制限制单药疗效,目前没有哪种药物能兼顾T2DM的多种发病机制 OHA降HbA1c的范围：0.5-2.0% 当基础HbA1c超过 8.5-9.0%时，OHA单用很难使血糖达标,James R.et al.Endocr Pract. 2006;12Suppl 1:93-97,单纯增加OHA剂量 将
5、面临安全性、耐受性障碍,安全性和耐受性,严重肾功能不全禁用2,体重增加3,4,6,胃肠道副作用3,乳酸性酸中毒3,水肿5,-糖苷酶 抑制剂,TZDs 胰岛素增敏剂,1.Kristensen JS et al. Diabetologia 1999. 2.S.Schumacher et al. Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152 3.DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 4.UKPDS. Lancet 1998; 352:837853. 5.Nesto RW, et al. Circulation 20
6、03; 108:29412948. 6.R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.,磺脲类,二甲双胍,促泌剂,低血糖1,OHA存在继发失效的问题,ADOPT研究显示： 使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%，21%，34%。 继发性失效的定义：研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空腹血糖仍然大于180mg/dl。,Steven E,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.,内 容,血糖达
7、标的意义 OHA治疗现状 OHA联合治疗的理论基础 OHA单药治疗的局限 中国T2DM发病机制探讨 T2DM各种血糖组分的分析 临床实践中的OHA联合治疗,Diabetes Research and Clinical Practice (2005) S22S29,2型糖尿病的发病机理,胰岛素抵抗,基因,环境,高血糖,胰岛素缺乏,基因和环境因素引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷导致了高血糖,细胞功能减退是血糖异常的关键,Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,不发生T2DM,-细胞量,肥胖 阶段,代
8、偿成功,-细胞凋亡增加,年,IGT,发生T2DM,10,20,30,40,50,60,70,50,100,150,Eleuterio Ferrannini, impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,高胰岛素血症+胰岛素抵抗,B细胞失代偿,B细胞衰竭,B细胞代偿,NGT,NGT,T2DM,胰岛素抵抗 易患个体,细胞功能缺陷 易患个体,胰岛,中国人 VS 欧美人,细胞分泌缺陷？胰岛素抵抗？ 谁是主要矛盾？,不同人种：胰岛素抵抗、胰岛功能存在差异,Torrens JI ,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):35
9、4-61,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,不同人种调查样本信息,亚洲裔美国人胰岛素抵抗程度 显著低于其他人种,Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,华裔、日裔美国人的胰岛素抵抗程度 显著低于其他人种,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后,亚洲裔美国人细胞功能低于其他人种,华裔、日裔美国人的细胞功能低于其他人种,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后,Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27
10、(2):354-61,针对不同人种T2DM糖尿病发病机制 的治疗策略,非洲裔美国人：起始治疗的目标改善胰岛素抵抗 亚洲裔美国人：起始治疗就需要针对细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面,Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,中国T2DM理想的治疗模式,HbA1c,纠正胰岛素 作用障碍,改善细胞 功能,如何改善细胞功能？,胰岛素早(1)相分泌与细胞功能的关系,空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损,细胞功能随空腹血糖升高而降低 当空腹血糖达5.0- 5.4mmol/L，1相分泌受损,I. F. Godsland, et al.
11、Diabetologia 2004; 47: 11571166.,空腹血糖(mmol/l),IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3),20,25,15,10,5,0,4.75,-5.00,-5.25,-5.50,-5.75,-6.00,-6.25,-7.00,NG,IFG,餐后2h血糖达正常值上限早相分泌受损,*p0.0001,M. E. Pich. et al. Diabetologia 2005; 48: 732740.,30min胰岛素（pmol/L）,100.0,80.0,60.0,40.0,20.0,*,*,*,5.6,5.6-7.8,7.8-11.1,餐后2小时血糖(mm
12、ol/L),正常餐后血糖低限 正常餐后血糖上限 IGT,早相胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸血症 餐后后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖 早相消失可预测IGT和糖尿病的发生,L.F.Van Gaal,et al.Diabetologia (2004) 46:M44M50,针对发病机制，联合治疗方案应 兼顾“胰岛素分泌障碍”和“作用障碍”,HbA1c,大血管病变风险 微循环病变风险,增加胰岛素敏感性,胰岛素敏感性 肝脏葡萄糖产生,空腹血糖,改善胰岛分泌功能,餐后血糖,恢复早相胰岛素分泌,内 容,血糖达标的意义 OHA治疗现状 OHA联合治疗
13、的理论基础 OHA单药治疗的局限 中国T2DM发病机制探讨 T2DM各种血糖组分的分析 临床实践中的OHA联合治疗,糖尿病空腹血糖升高的因素,肝（肾）葡萄糖生成增多 脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）原因和机制 肝对胰岛素的抵抗 脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高 基础胰岛素分泌不足 胰高糖素的升高（不恰当）,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素分泌缺乏导致餐后高血糖,糖尿病餐后血糖升高的因素,饮食葡萄糖吸收不变 非胰岛素依赖组织（脑）利用不变 肝葡萄糖生成未明显抑制 肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少原因和机制 胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）
14、 肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗 胰高糖素的不恰当升高 空腹血糖升高（“水涨船高”）,中国城乡居民膳食结构正发生变化， 但碳水化合物仍然比重较大,中华人民共和国卫生部，中华人民共和国国家统计局中国居民营养与健康现状2004年10月12日,中国城市居民膳食结构对比(1992 vs 2002),57.4,15.2,28.4,47.4,19.2,35.4,碳水化合物,蛋白质,脂肪,1992,2002,中国农村居民膳食结构对比(1992 vs 2002),71.7,6.2,18.6,60.7,11.6,27.7,碳水化合物,蛋白质,脂肪,1992,2002,中国与西方膳食中碳水化合物组分 GI(食
15、物血糖生成指数)的差异,普通面条、富强粉馒头、油条、烙饼 大米粥、米饭,大麦粒面包、黑麦粒面包、燕麦麸面包、混合谷物面包、通心面 干豆类及其制品 乳类及其制品,GI70%,GI55%,杨月欣，食物血糖生成指数，I S B N：7810715607,中国T2DM需要关注餐后血糖升幅,王先令，陆菊明等。中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期,最大血糖升幅(mmol/L),5,4,3,2,1,NGT IGT 新诊断T2DM,0,1.7,2.2,5.0,中国人餐后血糖状态的特征（上海地区）,周健,贾伟平等。中华医学杂志2006年4月11日第86卷第14期,18 15 12 9 6 3,CGM
16、S 测定值(mmol/L),0:00,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,时间,24:00,41例 NGR与 60例 T2DM的 CGMS血糖谱及餐后血糖状态的评估参数,达峰时间,PPGE,AUC1,T2DM NGR,OHA联合方案应该兼顾FPG/PPG,改善胰岛素分泌缺陷(早相胰岛素分泌) 抑制空腹、餐后肝糖输出 减轻胰岛素抵抗,中国T2DM血糖控制的理想模式,中国膳食结构与西方的差异 高GI碳水化合物(1/2)+蛋白质/脂肪(1/2),中国2型糖尿病发病机制 分泌功能缺陷+INS作用障碍,FPG,PPG,血糖,血糖,HbA1c 6.5%,HbA1c 6.5%,时间,De
17、l Prato S. 1999,患者 A,患者B,更理想的血糖控制： HbA1c达标的基础上减小血糖波动幅度,内 容,血糖达标的意义 OHA治疗现状 OHA联合治疗的理论基础 临床实践中的OHA联合治疗 各种OHA联合方案比较 联合治疗方案应用举例,各种降糖药作用机制差异,血糖升高,双胍类 降低肝糖合成,TZDs 减少脂肪分解,SU和NO-SU 改善胰岛素分泌,FFA,胰岛素抵抗,高脂,骨骼肌 葡萄糖摄取减少,肝脏增加葡萄 糖摄取产生,脂肪组织 脂肪分解增加,胰岛细胞 胰岛素分泌减少,小肠 碳水化和物吸收,噻唑烷二酮类 （TZDs） 增加葡萄糖摄取,药物作用靶部位,高脂,高糖,胰岛素分泌障碍,
18、-葡萄糖苷酶抑制 延迟肠内碳水化合物吸收,巧用OHA降糖机制差异，合理互补,Stonehouse AH,et al. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct;7(15):2095-105.,临床实践中的OHA联合治疗,Stuart R.et al.The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (5A), 4S13S,X：同类药不建议联合； :已有研究证实联用方案优于单用或安慰剂 ?：需要进一步研究,可能的OHA联合方案,何时开始联合治疗方案？,如果3个月后HbA1 6.5%* 饮食锻炼+ OHA联合治疗 / 胰岛素
19、,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼+ OHA联合 / 胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼+单一OHA,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5% 的标准*,* 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果没有条件检测HbA1c） 联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,那格列奈120 mg,格列苯脲 10 mg,安慰剂,时间 (minutes),Delta IRI (pmol/l),时间 (minutes),血糖
20、(mmol/l),7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 1.0,0 60 120 180 240,0 60 120 180 240,500 400 300 200 100 0,Hollander PA,et al.Diabetes Care 2001;23:983-988,唐力对胰岛素I相分泌的影响,Glucose (mg/dl),140 130 120 110 100 90 80 70 60 50,Nateglinide 120 mg Repaglinide 2 mg Placebo SEM,餐后血糖水平：那格列奈vs 瑞格列奈,0 1 2 3 4 5 6 7 8,
21、用药时间,Kalbag J et al. Diabetes Care 2001;24:73-77: (Study W366),24小时血糖波动,未使用那格列奈,那格列奈,48,唐力与阿卡波糖比较,阿卡波糖n=119）,唐力 n=118）,由中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。,- 0.95,- 0.90,- 0.85,- 0.80,- 0.70,- 0.75,- 0.60,- 0.65,HbA1c的平均变化（）,- 0.90,- 0.83,120mg t
22、id,100mg tid,HbA1c7患者比率,E.standl, D. Raccah, M. quesada, et al, Diabetes 2001,50, A 445,N=70 N=74,那格列奈组与阿卡波糖组2型糖尿病患者HbA1c7达标情况比较,唐力与阿卡波糖比较,Horton E, et al. Curr Med Res Opin. 2004; 20; 6: 883-889,HbA1C：8.3%,HbA1C：8.2%,入组时,二甲双胍合用唐力,51,唐力联合甘精胰岛素,Dashora UK, et al. Diabetic Medicine 2007; 24: 344-349.,
23、血糖 mmol/l,早餐前 早擦后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡眠 04.00,14.012.010.08.06.04.02.0,安慰剂,那格列奈,52,2型糖尿病患者联合甘精胰岛素治疗,袁放等,中国新药与临床杂志 2006；25：917-919,那格列奈（唐力）剂量：120 mg tid 根据血糖调整 ，最大剂量180 mg tid 甘精酸胰岛素（来得时）：12 u 起 优泌林70.30，24u/d起,唐力联合罗格列酮,HbA1c较基线值的变化（）,-0.00,-0.80,罗格列酮8mg （n=202）,唐力120mg+罗格列酮8mg （n=200）,罗格列酮单药治疗效果不良的2型糖尿病患者，随机分组加用唐力120mg a.c.或安慰剂治疗24周。 与基线值相比p0.0001,- 1.0,- 0.6,- 0.8,- 0.4,- 0.2,- 0.0,Fonseca V, et al. Diabetes Care, 2003; 26; 6: 881-885,总 结,OHA早期联合治疗是血糖达标的有效措施 中国和西方T2DM患者的发病机制、血糖组分存在差异 兼顾“细胞分泌障碍/胰岛素作用障碍”及 “餐后血糖/空腹血糖”的方案适合多数中国T2DM患者,
