1、产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南,肖永红 浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室,诊疗指南,定义与简介; 病原与流行病学; 临床特点; 实验室诊断； 抗菌治疗; 预防与控制; 其他.,产NDM-1细菌,产NDM-1细菌：全称“产型新德里金属-内酰胺酶（New Delhi Metallo-lactamase 1, NDM-1）肠杆菌科细菌”，简称“产NDM-1细菌”，是一种对多种抗菌药物广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌； 特点： 属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别； 由于产生NDM-1导致广泛耐药，为“泛耐药菌”； 主要导致医院感染； 源于南
2、亚地区，已在全球播散。,细菌耐药概念,多重耐药（multiple drug resistance, MRD）: 指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类； 泛耐药（pan-drug resistance, PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药； 超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列： MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产NDM-1细菌）,细菌耐药的危害,Cosgrove, et al.Cl
3、inical Infectious Diseases 2006; 42:S829,产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较,细菌耐药的危害,肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究，2008,为什么需要关注产NDM-1细菌,泛耐药导致的治疗挑战； 多种肠杆菌科细菌发现； 快速从南亚地区传播到欧美国家； 不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。,诊疗指南,定义与简介; 病原与流行病学; 临床特点; 实验室诊断 抗菌治疗; 预防与控制; 其他.,细菌耐药机制,PBP,PBP,PBP,g,g,g,plasmid,AB,AB,III通透性降低,I 抗菌药物钝化,IV主动外排,抗菌药
4、物钝化酶,II 抗菌靶位变异,-内酰胺酶分类,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。,产NDM-1细菌的发现,2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感； 该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院； 这株细菌携带一种新型金属-内酰胺酶，研究人员根
5、据患者感染地命名这种酶为NDM-1。,南亚和英国流行情况, Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2,产NDM-1细菌种类,产NDM-1细菌敏感性, Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2,全球产NDM-1细菌流行情况,传播方式,医院内感染 污染的医疗器械; 污染的医疗用品; 污染的手 跨国传播 跨国医疗旅游,诊疗指南,定义与简介; 病原与流行病学; 临床特点; 实验室诊断； 抗菌治疗; 预防与控制; 其他.,
6、产NDM-1细菌感染临床特点,产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别； 主要引起医院感染；有社区感染报道； 感染危险因素： 危重患者，入住ICU； 长期住院患者； 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物； 插管或侵袭性操作； 免疫抑制； 呼吸机应用; ,产NDM-1细菌感染临床特点,主要感染类型： 泌尿道感染； 伤口感染； 医院肺炎；呼吸机相关肺炎； 血流感染； 导管相关感染；感染表现没有特别之处。 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。,诊疗指南,定义与简介; 病原与流行病学; 临床特点; 实验室诊断 抗菌治疗; 预防与控制; 其他.,实验室诊断,
7、产NDM-1细菌感染临床表现与敏感菌没有差异，临床诊断困难； 对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能； 诊断主要依据实验室检查结果； 实验室检查分为三步：表型筛查-表型确认-基因确证,产NDM-1细菌表型筛查,美罗培南或亚胺培南纸片法（K-B法，10g纸片）或最低抑菌浓度（MIC）测定法对肠杆菌科细菌进行初步筛查，达到以下标准，需进行表型确认。K-B法：美罗培南或亚胺培南抑菌圈直径22mm。MIC测定法：美罗培南MIC2mg/L；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属MIC2mg/L。,亚胺培南,美罗培南,亚胺培南,美罗培南,产NDM-1细菌表型确认,双纸片协同
8、试验:采用亚胺培南(10g)、EDTA（1500 g） 两种纸片进行K-B法，两纸片距离10-15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南抑菌圈扩大，即可判定产金属酶。,产NDM-1细菌表型确认,采用亚胺培南（美罗培南）/EDTA复合纸片进行K-B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值5mm；亚胺培南（美罗培南）/EDTA 复合E试条协同试验测定MIC，单药与复合制剂的MIC比值8;即可判定产金属酶。,产NDM-1细菌基因确证,采用NDM-1的基因特异引物进行PCR扩增及产物测序。,PCR,测序,各医院对阳性结果须加以复核，同时菌株送有条件参考实验室进一步检测确证。,诊疗指南,定义与简
9、介; 病原与流行病学; 临床特点; 实验室诊断 抗菌治疗; 预防与控制; 其他.,治疗基本原则,依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。 去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。,替加环素,四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1细菌MIC90值为2-8mg/L，敏感率56%-67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。,四环素,米诺环素,替加环素,替加环素
10、体外抗菌活性比较,替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（104株）体外抗菌活性比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573,替加环素体外抗菌活性比较,替加环素对产碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）体外抗菌活性比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573,替加环素体外抗菌活性比较,替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌（24株）体外抗菌活性比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p.
11、570573,替加环素治疗产碳青霉烯酶细菌感染,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 895904,多粘菌素,属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。粘菌素对产NDM-1细菌MIC90为2-32mg/L，敏感率89%-100%。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其它药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。,多粘菌素B,多粘菌素E,多粘菌素体外抗菌活性比较,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128132,碳青霉烯类,产NDM-1细菌对碳青霉烯类耐药，
12、但体外MIC值差异较大，个别研究发现，对MIC值低（4mg/L）的菌株感染有一定疗效，需要和其它药物联合使用。,亚胺培南,美罗培南,朵利培南,碳青霉烯类治疗产金属酶肠杆菌科细菌感染,Clin Infect Dis 2008; 46: 847854.,氨基糖苷类,不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属-内酰胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其它药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。,其它药物,氟喹诺酮类：肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。 磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。
13、,静脉注射磷霉素治疗严重疾患者碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌感染 Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.11例患者为各种碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，给予磷霉素2-4 g Q6h 联合其它药物治疗.平均疗程14 +/- 5.6天，所有患者临床与微生物疗效良好，2例患者死亡 (18.2%)，没有严重不良反应。,治疗方案,轻、中度感染： 敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等； 也可联合用药，如氨基糖苷类+环丙沙星、环丙沙星+磷霉素等； 无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。重度感染： 根据药物敏感性测定结果； 选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药（
14、如替加环素+多粘菌素、替加环素+磷霉素、替加环素+氨基糖苷类、碳青霉烯类+氨基糖苷类、碳青霉烯类+多粘菌素、喹诺酮类+碳青霉烯类等）； 应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。,诊疗指南,定义与简介; 病原与流行病学; 临床特点; 实验室诊断 抗菌治疗; 预防与控制; 其他.,1.加强对产NDM-1细菌监测,医院重视临床微生物检验，提高细菌耐药监测能力； 临床参考细菌检验结果应用抗菌药物； 定期公布各医院细菌耐药监测结果； 定期回顾细菌耐药流行趋势，及时发现异常耐药现象，早期发现产NDM-1细菌加以控制。,2.加强抗菌药物合理使用监管,医疗机构应当有专门
15、抗菌药物合理使用管理小组，开展教育、培训、监督、检查抗菌药物使用情况； 严格执行相关管理规定，特别是抗菌药物分类管理规定。 特殊使用抗菌药物卫生部卫办医政发(2009)38号 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等； 碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； 多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等； 抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。,碳青霉烯限制与非限制使用与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的发生情况比较,Antimicrobial Agents
16、and Chemotherapy, May 2009, p. 1983-1986, Vol. 53, No. 5,3.加强医院感染的预防与控制,加强医务人员感染控制教育、培训，强化对NDM-1细菌等多重耐药菌感染的预防、控制的认识。 在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作。,严格执行医务人员手卫生规范： 医疗机构必须提供充足的手卫生设施。 医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。,3.加强医院感染的预防与控制,3.加强医院感染的预防与控制,加强对重点部门尤其是ICU物体表面的清洁、消毒 。 消毒剂：含氯消毒剂、0.5%过氧乙酸、2%戊二醛、0.5%醋酸环己啶-乙醇等； 表面消毒方法：选择不同消毒液擦拭或浸泡。,3.加强医院感染的预防与控制,隔离疑似或确诊产NDM-1细菌感染或定植者，预防耐药菌传播。采用接触隔离，将病人安置单独房间，接触患者时需要穿隔离衣、戴手套，相关医疗器械或物品如听诊器、血压计等专用，不能专用的物品，需用后严格消毒。 隔离期间需要定期检测耐药菌情况。,谢谢,
