1、陈 佰 义中国医科大学附属第一医院感染病科/感染管理办公室辽宁省医院感染管理质量控制中心C,经验性抗感染治疗的基本原则与临床实践-耐药背景下的个体化抗感染治疗,Case study acute fever,既往健康 急性发热、无器官系统感染的临床表现 WBC正常阿奇霉素、红霉素、白霉素、洁霉素(基层)二代头孢、三代头孢、喹诺酮类、酶抑制剂复合制剂、厄他培南.(大医院),The Mimics of Pneumonia,感冒样症状 轻咳、少痰 渐进性气短 各种抗菌药物-广谱+联合 呼吸衰竭,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张
2、症 弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 -WBC不高/淋巴增高（无感染灶）-病毒！ -WBC增高/中性粒增高/核左移 -细菌?部位/病原体？原发性菌血症？ 慢性发热 -IE、布病、慢性感染灶？结核病？ -非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,Mortality* Associated With Initial Inadequate Therapy in Critically Ill ICU Patients,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Har
3、barth, 2003,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996,Initial adequate therapy,Initial inadequate therapy,*Mortality refers to crude or infection-related mortality. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Harbarth S et al. Am J Med
4、2003;115:529-535. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,Mortality*,Valles, 2003,Inadequate Therapy Was Closely Associated With Antibiotic Resistance,% Occurrence of Pathogen,
5、Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,充分初始治疗改善预后/不充分治疗与耐药紧密相关,2001年在欧洲危重病会议和ICC 从“猛击策略”到“降阶梯策略”,开始的广覆盖-对于重症感染开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能致病菌 随后的降阶梯-48-72小时后根据微生物学检查结果调整抗生素的使用/使之更有针对性,目的和意义:防止病情迅速恶化 VS 防止细菌产生耐药/降低费用“广覆盖”与“降阶梯”的有机统一,对VAP最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古
6、霉素 代表方案-泰能万古,48岁、男性、同种异体肾移植术后3.5个月 13天前出现发热（T 38.9），继之咳嗽/无痰、进行性气短 胸片 先后:头孢呋辛(3d)、莫西沙星(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)、亚胺培南/西司他丁万古霉素(3d) 查体:发绀、RR 24/分、P 118/分、双肺未闻及干湿罗音 ABG:PH 7.48、PO2 56mmHg、PCO2 30mmHg,Case study-PCP,58岁、男性、既往身体健康 11天前出现发热（T 38.7），继之咳嗽，少痰；胸片(见右) 先后头孢唑林(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)，无效 病情继续加重，呼吸衰竭 ALT/AST/Bi
7、lirubins/LDH/CK-MB Urinalysis-pro (+) WBC/RBC /CAST(+) 再次胸片(见右) 换用碳青酶烯抗MRSA抗真菌 无效，呼吸衰竭，转诊,Case study-LD,58岁、女性、自述既往身体“健康” 1天前突然出现上消化道出血 诊断:肝炎后肝硬化，食道静脉曲张出血 急诊行门脉断流手术 术后第二天出现发热（T 38.9），继之咳嗽、咳痰，胸片(见右) 血气分析:PaO2=56mmHg（吸空气） 碳青酶烯+抗MRSA+抗真菌 临床转归-呼吸衰竭好转，下一步？,Case study-POP,问题在哪里？,经验性抗感染治疗的基本原则与临床实践,Fightin
8、g Infection In The First hours,Rapid tests When available. Gram stain!,Start adequate antibiotic coverage (within 1 hour?) Tillou A et al. Am Surg 2004;70:841-4,Drain purulent collection,Sampling Including invasive procedures when needed (BAL),经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗,选择哪种抗菌药物(which a
9、ntibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunctio
10、n/combined) 其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程(cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,培养结果前依据基本信息选择抗感染药物choosing Abx before culture result 感染部位和可能病原体的关系association of pathogen with site of infectio
11、n Gram染色结果-与上述病原体是否符合？Gram stain-in accordance with suspected pathogen? 某些病原体易于造成某些部位的感染Some pathogen easily cause some site of infection,经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection,注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,不同感染部位的常见
12、感染性病原体Possible pathogens on site of infection,关注特殊病原体,肺孢子菌肺炎-免疫缺陷-相对特异临床-积极病原学检查,重症军团菌肺炎 发热、少痰 多肺叶、多肺段受累 肺外表现,抗菌谱(coverage) 组织穿透性(tissue penetration) 耐药性(resistance, specifically local resistance)参考代表性资料/依靠当地资料 安全性(safety profile)药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益(cost/effectiveness)失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选择的基本原
13、则,评价病原体耐药可能？,是否耐药菌？-了解耐药病原体流行状况参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染,S. aureus,Penicillin,1944,Penicillin-resistant S. aureus,金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程,Methicillin,1962,Methicillin-resistant S. aureus (MRSA),Vancomycin-resistant enterococci (VRE),Vancomycin,1990s,1997,Vancomycin
14、intermediate S. aureus (VISA),2002,Vancomycin- resistant S. aureus,CDC, MMWR 2002;51(26):565-567,1960,评价病原体耐药可能？,是否耐药菌？-了解耐药病原体流行状况参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染,中国大陆ESBL的发生率,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208CMSS/SEANIR/CARES.,year,
15、细菌耐药监测结果如何解读？,2002-2004: SMART - ESBL in community in China,Study done in referral tertiary university hospitals in China Previous antibiotic exposure may select more ESLB-producer SMART China might overestimate ESBL prevalence in China,实验室药物敏感性监测的意义及缺陷,意义-反映了耐药趋势/告诫我们要慎重使用抗菌药物-在制定用药方案时考虑耐药性导致的治疗失败
16、缺陷-实验室收集到的菌株/大型教学医院/ICU抗生素选择压力导致耐药性高估！-没有临床背景资料/不利用于个体化用药(年龄、基础疾病、社区/医院感染、前期抗菌药物使用),Prevalence of rectal carriage of Extended-Spectrum -lactamase-producing Escherichia Coli among elderly people in a community setting in Shenyang,Cross sectional study-276 elderly、rectal swab/E coli isolation/ESBL scr
17、eening、genotyping and PEGF Result: prevalence of ESBL positive E Coli 7.0%（19/270） CTX-M type -CTX-M-14 63.2%, other:CTX-M-22 and CTX-M-24，2 CTX-M-57-like-GA substitution in 865 point leading to DN subsitution in 289 point in AA ( new, sequence No.EF426798),Tian SF, Chen BY.Prevalence of rectal carr
18、iage of Extended-Spectrum -lactamase -producing Escherichia Coli among elderly people in a community setting in Shenyang, China. Canadian Journal of microbiology 2008;54:15,评价病原体耐药可能？,是否耐药菌？-了解耐药病原体流行状况参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药-合理用药的核心病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染,Risk factors for infect
19、ion with ESBL producers (MDR) outside hospital,Colodner et al EJCMID 2004 23, 163.,Univariate analysis of risk factors for carriage of ESBL-producing Escherichia coli in the community (n=270),Potential Risk factors No(%) ESBLs Total No Odds ratio(95% CI) P valueAge (years) 74 16(7.4) 216 75 3(5.6) 5
20、4 0.74(0.21-2.62) 0.77 Gender Female 12(7.8) 153 Male 7(6.0) 117 0.81 (0.31-2.13) 0.81 Diabetes No 11(6.3) 174 Yes 8(8.3) 96 1.35(0.52-3.47) 0.62 Hospitalization in past one year No 18(6.8) 264 Yes 1(16.7) 6 2.73(0.30-24.66) 0.34 Surgery in past one year No 19(7.1) 268 Yes 0(0) 2 0.0 0.8 Use of anti
21、biotic in past three months No 12(5.3) 227 Yes 7(16.3) 43 3.48(1.29-9.44) .018,医院感染-产ESBL 细菌感染的危险因素,Prospective study of 455 episodes of K. pneumoniae bacteremia (253 nosocomial) in 12 hospitals 30.8% 为医院获得, ICU中43.5%产ESBLs ESBLs危险因素-先期使用氧亚氨基-内酰胺类抗菌药物-过去14天内使用2 d (OR= 3.9). 其它危险因素TPN, 肾功衰竭,烧伤 非ESBL危
22、险:碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.,VAP耐药菌感染的危险因素,135 次VAP ICU变量 OR P MV7 days 6.0 .009 先期ABs 13.5 .001 广谱ABs 4.1 .025,MV 7 days / prior ABs,Trouillet, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:531,aExcept nonfermenters/non-Pseudomonas species. Adapted from Carmeli
23、Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial Resistance newsletter. Available at: www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf. Accessed 7 April 2008; Dimopoulos G, Falagas ME. Eur Infect Dis. 2007;4951; Ben-Ami R
24、, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(7):925934; Pop-Vicas AE, DAgata EMC. Clin Infect Dis. 2005;40(12):17921798; Shah PM. Clin Microbiol Infect. 2008;14(suppl 1):175180.,Stratification for Risk for MDR Gram-Negative Pathogens,Epidemiology of MRSA,H-MRSA Reservoires-hospitals-LTCFs 5 genetic backgrouds,
25、H-MRSA in community-patients with risk factors-contact with patients with risk factors,True community-MRSA-no healthcare-associated risk factors-with PVL genes,healthcare,community,Acquired Onset,H-MRSA 感染危险因素:年龄65岁， 严重基础疾病， 伤口广谱抗生素使用， 住院时间延长， 多次住院侵袭性操作（气管插管、切开/植入血管导管）,合理使用抗MRSA药物 糖肽类/利奈唑胺,重症感染耐药菌感染
26、！ 重症感染革兰阴性肠杆菌科细菌感染！PCP、军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染,是否重症?-依据临床表现/器官功能状态-氧和、血液动力学、肾功能 肠功能,PCP,LD,为什么随意使用广谱抗菌药物和联合使 用？,SepsisSIRS plus Documented Infection,重症感染的临床判定,Severe SepsisSepsis plus organ failure,Septic shockSevere sepsis and Hypotension Despite adequate ressucitation,SIRS-at least 2 of the followings T
27、38or 90 beats/ min RR 20 breaths/min WBC 12,000 cells/ml, 10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conference 1992,重症感染的临床判定,宿主因素-Host factor 免疫缺陷 高龄、疾病、治疗 感染所致临床综合征 中枢神经系统-CNS 医院获得性肺炎-HAP 呼吸机相关肺炎-VAP 菌血症-Bacteremia 肺炎-pneumonia 原发性或不明原因-Primary or unknown 严重软组织感染-Severe soft tissue infection,病原体致病性/耐
28、药性High virulence or resistance 金黄色葡萄球菌-S. aureus 铜绿假单孢菌-P. aeruginosa 化脓性链球菌-S. pyogenes 获得感染得场所-Nosocomial infections 病人因素-Patient factors 免疫缺陷-Immunocompromized 病情危重-Critically ill 病原体因素-Pathogen factors 高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organisms,PCP,LD,耐药菌感染 VS 严重感染 -PCP和LD告诉我们什么
29、？,观点:耐药性判断对于合理选择抗菌药物更重要！包括重症感染,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feedi
30、ng)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程(cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗合理选择药物 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,评估病原体有的而放矢！ 评估耐药性到位不越位！,评估严重性广谱 VS 窄谱？单药 VS 联合？,选择哪种抗菌药物(which
31、 antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunct
32、ion/combined) 其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程(cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,联合用药的理由,补充单一用药的抗菌谱不足！ 协同作用如铜绿假单孢菌菌血症 减少耐药？,2007 ATS/IDSA Guidelines: Inpatients,Mandell LA, et al. Clin Infec
33、t Dis 2007,CAP Inpatient Therapy,Medical Ward,Intensive Care Unit,Recent Antibiotic,No Recent Antibiotic,Respiratory FQ alone ORAdvanced macrolide+ -lactam,No Pseudomonas Risk,No -lactam Allergy,-lactam Allergy,-lactam+ advanced macrolide OR+ respiratory FQ,* Regimen depend on nature of recent Abx t
34、herapy,Respiratory FQ+aztreonam,Pseudomonas Risk,No -lactam Allergy,-lactam Allergy,Anti-pseudomonal, antipneumococcal b-lactam /penem +Cipro/Levo 750OR Anti-pseudomonal, antipneumococcal b- lactam /penem+ aminoglycoside + Azithromycin,Aztreonam+respiratory FQ+aminoglycoside,Advanced macrolide + -la
35、ctam ORrespiratory FQ*,抗菌药物联合药敏,药物联合能够提高铜绿假单胞菌对药物的敏感率 (平均增加3.49.2 ),CID 2005，40(Suppl 2)：S89一S98,Novel Antibiotic Combinations against Infections with Almost Completely Resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter Species,缺乏严格的大规模、随机、对照临床研究 考虑联合治疗！ -绿脓杆菌肺炎并菌血症-IE-在高耐药地区，先联合，药敏结果明确后考虑停用一种药物,Rah
36、al JJ. CID 2006; 43:S959,联合治疗曾被成功地用于抗结核治疗用于减少耐药性 在HAP和医院获得性血流感染中也缺乏结论性证据 间接证据证明联合治疗可能有用丹麦学者对19811995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株进行了耐药性分析结果肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹诺酮类耐药性水平较低 (1%)该地区经验性治疗中青霉素或氨基苄青霉素联合氨基糖苷类占94%。提示联合窄谱抗菌药物长期使用可能有助于抑制对广谱抗菌药物耐药,而且能有效治疗重症感染包括菌血症,联合用药减少耐药,ChristensenB, et al antibiotic resistan
37、ce patterns among bulood culture isolates in a Dansis county 19811995。 J Med Microbiol 1999，48：6771,选择抗菌药物时应考虑的其它因素Other considerations in choosing Abx,杀菌 vs 抑菌(Cidal vs static)严重/复杂感染选杀菌剂cidal for serious and compicated infections 单药 vs 联合(monotherapy vs combination)： 静脉 vs 口服(IV vs oral) 疗程(durati
38、on),Bioavailability以活性状态到达目标细菌的能力,口服吸收率决定多少药物发挥活性作用多少胃肠道副作用对细菌耐药产生影响的大小 药物穿透力 药物对水解酶的稳定性 药物对微生物的杀菌能力感染部位（MIC/MBC, TMIC）,选择口服抗菌药物应该考虑,The Duration of Antimicrobial Therapy,Bacteria load,Clinical course,Recurrence,急性感染 Acute infection,慢性感染，疗程不足 Chronic infection, duration not enough,慢性感染，足疗程 Chronic i
39、nfection, duration enough,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用 考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功
40、能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程(cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration),经验性抗感染治疗药物选择 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,评估病原体/评估耐药性,No simplistic policy,Homogenous protocol,Mixing,耐药背景下的个体化治疗应该成为我们追求的目标,THANK YOU,
