1、1,糖尿病肾病治疗进展,2, REACH策略, ACEI和ARB在治疗中是否联合使用问题, 糖尿病肾病如何选择降糖药物,4,新近，针对2008年度先后揭晓的ACCORD、ADVANCE与VADT三项强化降糖治疗试验结果。糖尿病患者的管理问题引起了美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国糖尿病学会（ACCF/AHA/ADA）的高度重视，并发表联合声明指出 ：,5,糖尿病患者血糖管理遵循个体化的原则，应从多重危险因素管理、预防低血糖、血糖干预时机等多方面着眼制定优化血糖管理的策略。中国专家迅速对此做出回应，在大量循证医学证据基础上提出了符合现代治疗理念的糖尿病控制模式REACH策略。,6,一、血糖
2、REACH管理策略,7,1 R（Risk factors management） 多重危险因素的综合干预,INTERHEART研究通过对29972例初次心肌梗死患者的研究发现，随着患者所存在的心血管危险因素（吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常）数量的增加，其心肌梗死的危险性呈现指数级递增。,Lancet, 2004, 364(9438)：937-952.,8,综合干预：合理饮食、增强运动、降糖、降压、调脂、抗血小板等可以显著减少微血管事件、大血管事件的发生并显著降低患者全因死亡率。,9,权威指南的血糖控制标准,1 IDF Guideline for Management of Postmeal G
3、lucose: IDF, 2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42.,10,ACCORD,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559, 2008,控制糖尿病心血管危险行动研究,11,多中心随机对照(RCT) 10251例 2型糖尿病，平均年龄62.2岁， 平均HbA1c 8.1 强化治疗组：HbA1c目标值 6.0% 标准治疗组：HbA1c目标值 7.07
4、.9,主要复合终点： 非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡,随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验,12,结 果,强化治疗组HbA1c 6.4 标准治疗组HbA1c 7.5 3.5年中复合终点事件发生： 强化治疗组352例，标准治疗组371例（p = 0.16） 3.5年中死亡： 强化治疗组257例，标准治疗组203例（p = 0.04）,需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组 （P0.001）,13,结 论,与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率， 主要的心血管事件并未明显减少。,14,新近一项荟萃分析发现，磺脲类与双胍类药物联合应用可能增加不良心
5、血管事件的危险性，由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在选择治疗药物时亦应注意降糖药物与心血管活性药物之间的相互影响。,Diabetes Care 2008;31,1672-1678,15,ADVANCE,Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation,N Engl J Med 358:2560-2572 , 2008,糖尿病和心血管疾病行动研究,16,多中心RCT 11140例2型糖尿病， 平均年龄66岁， 平均HbA1c 7.5
6、 强化治疗组：HbA1c目标值 6.5% 标准治疗组：HbA1c目标值 根据当地指南,17,主要的复合终点 主要大血管事件： 心血管原因死亡、非致死性心梗、 非致死性中风。 主要微血管事件： 新发或加重的肾病及视网膜病变。,18,结 果,平均随访5年后： 强化治疗组 HbA1c 6.5 标准治疗组 HbA1c 7.3,19,主要微血管事件发生率: 强化治疗组 9.4% p = 0.01 标准治疗组 10.9 肾病发生率: 强化治疗组 4.1% p = 0.006 标准治疗组 5.2 严重低血糖发生率： 强化治疗组 2.7% p 0.001 标准治疗组 1.5,结 果,20,结论 强化治疗组未能
7、减少大血管事件发生率 主要是减少了微血管事件中的肾病发生率21,21,ACCORD、ADVANCE等研究发现，强化降糖治疗未能显著降低2型糖尿病患者大血管事件的危险性。 VADT研究也发现，强化降糖治疗组患者糖尿病病程与其心血管事件危险性呈线性相关关系，糖尿病病程越长，患者发生心血管事件的危险性就越大。,2 E（Early intervention） 早期血糖干预,22,Veterans Affairs Diabetes Trial,退伍军人糖尿病试验研究,N Engl J Med, 2009, 360(2):129-139.,VADT,23,早期干预高血糖有助于降低其心脑血管事件的危险性，而
8、干预时机过晚则难以使患者获益，甚至会增加不良终点事件的危险性。力争及早检出糖尿病前期（糖耐量减低与空腹血糖受损）患者，并予以有效干预，以期在疾病早期阶段阻遏心血管并发症的发生。,24,所谓全面血糖控制，不仅是一个点、一个面，更是一个整体。一项糖尿病流行病学调查，发现约有八成患者是以餐后血糖增高为主。 在各个年龄阶段，都有相同的表现。当糖化血红蛋白越接近正常值，餐后血糖的贡献就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。,3 A（All-aspect glucose control） 全面血糖控制,25,HbA1c在接近达标时餐后血糖占 70%,50%线,HbA1c越接近达标，越要重视控制PPG,Monn
9、ier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.,70%,50%,45%,40%,30%,30%,50%,55%,60%,70%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,7.3,7.3-8.4,8.5-9.2,9.3-10.2,10.2,HbA1c的范围,空腹血糖,餐后血糖,对HbA1c的贡献(%)0,餐后血糖对整体血糖的升高有70的贡献，从糖化血红蛋白的角度餐后血糖是可靠的指标。,26,HbA1c一直被视为监测血糖水平的金标准，但并不能取代其他血糖检测数值而作为唯一的反映血糖水平的指标。亚洲餐后血糖与心血管疾病危险(DECODA)研究显示，餐
10、后高血糖是心血管死亡的独立危险因素。,：Diabetologia, 2004, 47(3):385394.,27,4 C（Combination rationality） 合理的联合用药,2型糖尿病高血糖管理共识 ： 将不同作用机制的降糖药物联合使用，以使不同药物的作用达到互补效果 。 同类药物合用会导致严重低血糖。,28,在ACCORD研究中,强化降糖组3种以上降糖药联用的比例达近60%,且胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类药物均有增加体重的作用,受试者平均体重指数30kg/m2，研究结束时30%患者体重增加10kg以上。在体重增加同时，收缩压、舒张压、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均升高，
11、增加心血管危险。,29,新近一项荟萃分析发现，磺脲类与双胍类药物联合应用可能增加心血管不良事件的危险，这一结果值得关注与进一步论证。由于2型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此，在选择治疗药物时亦应注意降糖药物与心血管活性药物之间的相互影响。,30,研究发现：与单用二甲双胍相比，胰岛素与磺脲类联用显著增加低血糖风险（P0.0001），由于二者均可提高体内胰岛素水平而大大增加低血糖发生率。,31,H (Hypoglycemia prevention) 预防低血糖,32,低血糖对心血管病及其高危患者而言，比高血糖可能具有更大的潜在危害，一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正
12、常范围所带来的益处。血糖控制应因人而异，因时而异，注重患者的个体化治疗，灵活掌握降糖治疗的目标值，最大程度地减少或避免低血糖事件的发生。,33,在新近一项研究中发现，在已经发生心力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c与患者死亡率之间存在U形曲线关系，即血糖水平过低或过高时或血糖水平正常或接近正常时患者死亡率均增加。与ACCORD试验结果相一致,提示对于心血管高危人群，过于严格的血糖控制可能对患者预后产生不良影响，甚至增加其死亡率。,J Am Coll Cardiol, 2009, 54(5):422-428.,34,针对ACCORD、ADVANCE与VADT三项强化降糖治疗试验结果，美国糖尿病学会（
13、ADA）/美国心脏病学院基金会（ACCF）/美国心脏病协会（AHA）联合发表意见书：,35,对于病程较短、预期寿命较长且无明显心血管疾病者的患者，如果不发生低血糖与其它治疗相关性的不良反应,将HbA1c控制于较7更低的水平是合理的.相反，对于糖尿病病史较长、具有严重低血糖病史、预期寿命较短、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者,则应采取较为宽松的降糖治疗策略与目标值。,36,在积极关注病人血糖控制的同时，不再提 倡对已经明确多年的糖尿患者进行强化降糖，转而强调管理患者，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也与过去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短 的时间内通过所有的措施把糖
14、降到很低或达标。,37,推荐的血糖控制标准,1 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42.,38,二、 糖尿病肾病按阶段选择降糖药,39,双胍类二甲双胍（格华止） 肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率。 IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗。,40,噻唑烷二酮类罗格列酮（文迪雅） 噻唑烷二酮主要副作用是水肿及
15、加重充血性心力衰竭。 2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。 肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用。,41,葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖(拜唐平) 该药原型只吸收2，但其代谢产物35可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍，严重肾功能损害者禁用。,42,DN IIII期：对肾脏的影响主要是高血糖引起的肾小球高滤过，肾功能正常。可根据患者不同情况如:肥胖、消瘦、儿童，心肺、肝等并发症不同选择不同种类降糖药物。坚持有效降糖、降压治疗，密切监测尿白蛋白排泄量和血肌酐水平，以
16、减缓糖尿病肾病的进展速度。,43,DN 期：慎用主要经肾排泄的降糖药,双胍类最好不用。有轻度肾功能不全的患者禁用肾脏排泄药物，以免蓄积中毒.对于没有条件使用胰岛素的患者，口服降糖药可选用糖适平、诺和龙、拜唐苹等治疗较为安全。,44,糖适平的特点是口服吸收快，23小时血中浓度可达高峰，主要在肝脏代谢，代谢产物95%经胆管从肠道排出，仅5%从肾脏排泄，是磺脲类药中对肾脏功能影响最小的药物。,45,诺和龙的特点是口服1小时血药浓度达高峰，血浆半衰期1小时，主要经胆汁排泄，仅8%经肾脏排泄，对肾脏影响小。,46,拜唐苹属阿卡波糖类降糖药，是进餐时嚼服，覆盖在小肠粘膜表面，通过抑制某些消化酶的活性,延缓
17、碳水化合物的消化、吸收。该药很少被吸收，不引起血肌酐升高，对肾功能影响也不大。,47,DN 期：应该选用胰岛素进行降糖治疗。口服药物的选择要慎重，在中度肾功能不全患者，即使是少量经肾排泄的药物也要小心使用。中度到重度肾功能不全患者，必须用胰岛素治疗，而且尽量选择短效胰岛素。,48,因为胰岛素30%40%在肾脏代谢，肾功能不全的患者体内胰岛素的清除减慢，使血循环中胰岛素的半衰期延长，容易发生低血糖反应，应及时调整胰岛素的用量。,49,三、ACEI与ARB用于治疗肾脏病的机制,50,血流动力学作用：有效降低系统高血压,同时扩张出球小动脉扩张入球小动脉，降低球内高压。,Ang 能改变肾小球滤过膜孔径
18、屏障,增加大孔物质通透性。ACEI与ARB 阻断了Ang的效应,故能减少尿蛋白的滤过.,51,ACEI与ARB可抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ECM）蓄积，延缓肾纤维化进展。,其中、均属于非降压机制。,52,ACEI通过阻滞ACE使Ang 向Ang转化减少，可抑制所有AT1、AT2受体效应，并加强内源性降压系统降压作用，使缓激肽（BK）降解减少，此外ACEI可使血管紧张素的另一条代谢途径中具有利尿扩血管作用的Ang-(17)水平增加。,53,而ARB则完全阻断 Ang 与AT1受体结合的效应，同时增强AT2受体结合后效应（有利于降压），AT2受体的活化也可使激肽释放酶活性增加，缓激
19、肽水平升高，但程度较ACEI明显弱。,54,ACEI与ARB的疗效作用可以区分为血压与非血压依赖性二类，而且在肾脏病的治疗中后者比前者更为重要，因此，简单地把ACEI或ARB的作用局限在降压药显然不够全面。抑制或阻断肾素血管紧张素系统(RAS)固然不是病因性疗法，但,55,也不是简单地症状性治疗，其治疗目的是干扰(缓解)疾病发病机制，阻断疾病的进展，是治疗上的一个新概念。ACEI及ARB在肾脏病的疗效可以归纳为降低血压及肾内灌注压；降低蛋白尿；保护肾功能；防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展等四个方面。,56,Renin,Angiotensinogen(血管紧张素原),Angiotensin I,An
20、giotensin II,ACE,Classic,Alternative,AT1,(肾脏局部血管紧张素II的生成途径),Chymase,Pathologic activities(病理活动),57,理论上ARB对AT1有更强的阻断作用，伴随有AT2的刺激加强，并避免了ACEI的逃逸现象。但在临床试验对两种药物的比较中，ARB并未表现出优势。,58,ARB或ACEI治疗DN需要高剂量,肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS) 活力远较系统RAS活力高 需要更高浓度ARB或ACEI来阻断,Curr Med Res Opin. 2008;24(5):1285-1293 Kidney Int. 2005
21、 Sep;68(3):1190-1198,59,安慰剂,厄贝沙坦片 150mg,安博维300mg,更多肾脏保护需要更大剂量ARB？,厄贝沙坦片 300mg 降低UAE更显著*,随访时间(月),*P0.001,N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878,尿蛋白排泄变化(%),大剂量ARB肾保护更明显,厄贝沙坦片(安博维片),IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、 ESRD或死亡的危险达 20,0,0,25,50,75,12,24,36,48,厄贝沙坦 300mg组 （n=570）,氨氯地平10mg组 （n=567）,随访时间（月）,安慰剂组 (n=569),VS,厄贝
22、沙坦,20%,p0.02,*主要终点：血清肌酐升高达2倍进入肾脏病变的终末期或死亡,与氨氯地平相比，厄贝沙坦降低到达联合终点的危险性23%,治疗时间:2.6年,到达主要终点*的患者比例（）,Lewis EJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.,60,61,IRMA2研究厄贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病进展 至明显的肾脏病变。 IDNT研究厄贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能延缓肾脏病变的进一步发展和死亡 厄贝沙坦有独立于降压作用之外的肾脏保护作用。 厄贝沙坦耐受性好, 不良事件发生率低于对照组。,Parving H-H, et al. N Engl
23、J Med 2001;345:870-878. Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. Marc A. Pohl, et al. J Am Soc Nephro. 2005;l 16: 30273037.,62,应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理,K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,63,ARB与AECI是否需要联用？,64,The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril G
24、lobal Endpoint Trial,ONTARGET,N Eng J Med April 10, 2008,持续单独使用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联用的全球性终点试验,65,该研究项目在欧洲、美洲、亚太三个地区41个国家进行,纳入超过3.1万例心血管疾病高危患者,随访5.5年,由ONTARGET (n=25620)和TRANSCEND不耐受 (ACEI) 的心血管病患者应用替米沙坦的随机评价研究,n=5926两项平行研究组成。,66,目 的,比较 雷米普利 替米沙坦 两药联用,对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效,67,结果,1.主要终点事件发生率： 联合治疗组16.3，替米沙坦组
25、16.7，雷米普利组16.5,三组间无统计学差异。 2.副作用 低血压症、晕厥、肾功能不全： 联合治疗组雷米普利组（p0.001，p=0.03，p0.001）,血肌酐翻倍的人数三组相似,68,结论,1.替米沙坦与雷米普利相比在该研究中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少。 2.两药联合治疗组不良事件较多（低血压、高血钾、晕厥及肾功能恶化等不良反应增加），而效益并未增加。,69,在此之前,人们一直对RAS系统双重阻断作用寄予厚望。然而ONTARGET研究结果表明，在高危患者中联合治疗疗效并不比单一用药的好,而且副作用增加。,70,美国加拿大戒呼联用ACEI与ARB,2009年2月2日,美国心脏病学会
26、杂志 发表了观点类文章，呼吁医师在临床实践中避免联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。,J Am Coll Cardiol 2009, 53(6): 468,71,加拿大高血压教育计划(CHEP)曾发布公告，力戒医师和患者合用上述两类药物。加拿大心脏与卒中基金会也发布警告，建议联合用药者尽快与其家庭医师商议调整用药方案。,72,小结：糖尿病肾病治疗策略,1 在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”。 2 降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。,73,3 ARB或ACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。,74,4 ONTARGET研究再次向我们揭示了理论与循证医学证据间的差距。,
