1、从粒缺指南解读血液病重度感染的治疗策略,上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 胡炯,主要内容,指南比较：ECIL vs. IDSA指南更新：高危患者经验性治疗ECIL推荐解读：流行病学资料,指南比较,IDSA粒缺指南和ECIL粒缺指南,2007召开年第一届欧洲白血病感染会议，2008年发表第一篇粒缺指南 2011年召开第四届白血病感染会议，2013年发表2篇粒缺指南白血病及造血干细胞移植患者针对多重耐药感染的目标治疗指南；细菌耐药时代中性粒细胞减少症患者发热经验治疗指南概要,最新版指南: 背景和目的,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Disease
2、s 2011;52(4):e56e93. 2. Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,最新版指南比较: 主要内容,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93. 2. Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,参考治疗指南 - 抗生素药物的抗菌谱应当覆盖可疑病原体在地医院的粒缺发热病原体流行病学资料以及细菌耐药性的监测包括患者既往抗生素应用情况患者既往抗生素应用情况以及药物过敏史,粒缺感染
3、经验性治疗原则,根据感染危险度针对性治疗：低危患者：广谱抗生素单药治疗、考虑口服给药高危患者：广谱抗生素单药治疗、静脉给药或必要时联合用药根据疗效即粒缺发热是否持续调整治疗方案,粒缺感染经验性治疗原则,一线推荐单药治疗：覆盖假单胞菌：cefepime, a carbapenem (meropenem or imipenem-cilastatin), piperacillin-tazobactam (A-I). - Vancomycin不推荐作为一线治疗(A-I) 特殊临床适应症：怀疑导管相关性感染；软组织感染；肺炎和血液动力学不稳定,粒缺感染经验性治疗原则,根据国内临床实践经验、临床研究资料、
4、经济发展水平、临床药物可及性，头孢哌酮/ 舒巴坦推荐为粒缺发热一线抗生物药物选择之一,主要内容,指南比较：ECIL vs. IDSA指南更新：高危患者经验性治疗ECIL推荐解读：流行病学资料,经验性治疗的起点？IDSA: 危险分层,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,治疗起点：按照粒缺感染的危险分层根据症状和体征、基础疾病、治疗类型及合并疾病分为高危或低危患者 以危险度决策经验性治疗的选择（口服vs静脉）、地点（门诊vs住院）和疗程,IDAS指南: 严重感染危险分层,高危患者：符合以下任一标准,严重
5、中性粒细胞缺乏(ANC0.1109/L)或预计中性粒细胞缺乏持续7 d 有以下任一临床合并症（包括但并不限于）： 血流动力学不稳定； 口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难； 胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻； 新发的神经系统改变或精神症状； 血管内导管感染，尤其是导管隧道感染； 新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病 肝功能不全（定义为转氨酶水平5倍正常上限）或肾功能不全（定义为肌酐清除率 30 ml/min）,低危患者,中性粒细胞缺乏预计在7d内，感染无合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定最常见于实体瘤患者不符合低危标准患者均应按照高危患者指南进行治疗,Freifeld AG,
6、et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,IDSA: 起始经验性治疗抗菌药物选择,高危患者：住院/静脉给药： 单药治疗：抗铜绿假单胞菌-内酰胺类抗生素：头孢吡肟、碳青霉烯类（如亚胺培南），或哌拉西林/他唑巴坦（A-I） 联合治疗：有合并症（例如：低血压和肺炎），或怀疑或明确对抗生素耐药，可加用氨基糖甙类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素（B-III） 有以下耐药菌感染危险因素，尤其病情不稳定或血培养结果怀疑有耐药菌感染（B-III）： MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素（B-III） VRE：早期加用利奈唑胺或达托霉素（B
7、-III） ESBLs：早期使用碳青霉烯类（B-III） KPCs：考虑早期使用多粘菌素或替加环素（C-III）,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.,ECIL-4：经验性治疗的起点 - 危险分层和流行病学,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,经验性治疗方案选择：当地细菌耐药流行病学资料危险分层： 耐药菌感染风险 复杂临床感染特征,ECIL：耐药菌感染和复杂临床病程危险因素,耐药菌感染危险因素,先前有耐药菌定植或感染： 产ESBL或碳青霉
8、烯酶的肠杆菌科细菌 耐药非发酵菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌 MRSA, 尤其对万古霉素的MICs 2 mg/L VRE 先前有广谱抗生素暴露史，尤其（但不限于）第三代头孢菌素 重症疾病（例如：终末期疾病、脓毒血症、肺炎） 院内感染 长期住院和/或多次住院 使用导尿管 高龄 留置ICU,复杂临床感染危险因素,休克、血流动力学不稳定、低血压、丧失知觉 局灶性感染（例如：肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染） 住院 长期和严重营养不良 合并症（出血、脱水、器官衰竭、慢性疾病） 高龄(60岁),Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-
9、35.,ECIL: 升阶梯和降阶梯方案,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,* 在ESBL高流行地区，头孢他啶和头孢吡肟不应作为FN经验性治疗单药用药,广谱头孢菌素治疗G-菌感染死亡率较高,Kang CI, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(12):4574-81.,对133例ESBLs*大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者的研究,* ESBLs：产超广谱-内酰胺酶；*非头孢菌素类包括：氟喹诺酮或碳青霉烯类,P0.001,18/32,16/101,粒缺感染经验性治疗：药物比较,T
10、he Cochrane Library 2010, Issue 11,随机对照研究 主要观察终点： - 30天死亡率或总体死亡率 次要观察终点：治疗失败：感染症状和体征持续或者需要更改抗生素治疗方案,FN起始经验性治疗: 头孢吡肟死亡率高,全因死亡率：头孢吡肟显著高于其他-内酰胺内（ RR 1.39, 95% CI 1.04 1.86, 21项研究, 3471 例受试者），提示其不应作为FN患者的单药治疗,Paul M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(11):CD005197.,粒缺感染经验性治疗：药物选择,The Cochrane Libr
11、ary 2010, Issue 11,- Ceftazidime治疗失败率明显高于碳青霉烯类 - ECIL-4推荐：仅耐药菌少见条件下升阶梯治疗选择,粒缺感染经验性治疗：药物选择,The Cochrane Library 2010, Issue 11,碳青霉烯类在治疗失败率最具优势,ECIL对碳青霉烯类使用推荐,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,ECIL对酶抑制剂烯类内酰胺酶使用推荐,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,碳氢酶烯类耐药肠杆菌：MDR/XDRtigec
12、ycline、多粘菌素、磷霉素、部分氨基糖苷类敏感；碳氢酶烯类 + 其他抗生素联合治疗 碳氢酶烯类耐药鲍曼不动杆菌：舒普深有效，舒巴坦具有内酰胺酶抑制作用+直接抗菌作用tigecycline（易产生突变耐药）和多粘菌素有效：嗜麦芽窄食单孢菌： - TMP-SMZ，头孢他定，氟喹诺酮，莫西沙星有效,ECIL-4:耐药Gram- 杆菌,抗生素联合治疗重要性 临床常推荐使用缺乏充分循证医学证据：临床研究样本特殊联合治疗：厄他培南+ 多尼培南（动物模型）针对KPC革兰氏阴性杆菌：肺克厄他培南对KPC具有高度亲和力，产生扣押作用，提高细菌对其他碳氢酶烯类抗生素的疗效,ECIL-4:耐药Gram- 杆菌,
13、耐药Gram- 杆菌,主要内容,指南比较：ECIL vs. IDSA解读：高危患者经验性治疗ECIL推荐解读：流行病学资料,EORTC-IATG trials (19722000),International Journal of Infectious Diseases (2006) 10(S2) S3S8,美国癌症患者感染病原体的流行病学研究资料（SCOPE，19952000）,International Journal of Infectious Diseases (2006) 10(S2) S3S8,G+菌成为粒缺感染的主要病原体，2010年IDSA粒缺发热指南初始经验性治疗方案未推荐使
14、用抗G+菌感染药物,？,2010年IDSA粒缺发热指南初始经验性治疗方案未推荐使用抗G+菌感染药物,？,国外资料凝固酶阴性葡萄球菌是血液科主要G+菌，且其毒力较低，无须早期经验性覆盖,瑞金医院造血干细胞移植病区 血流感染病原体流行病学资料 20082013,方法,回顾性分析 - 2008.12013.12骨髓移植病区住院：造血干细胞移植病例或挽救性化疗粒缺伴发热 + 血培养阳性微生物学鉴定 + 药物敏感试验 65例患者：84例次血培养阳性,结果I 革兰氏阴性菌为主，阳性菌较少见，念珠菌罕见,结果I 革兰氏阴性菌为主，阳性菌较少见，念珠菌罕见,结果 II 革兰氏阴性菌：大肠/肺克最常见，非发酵菌
15、占25%,结果III,阴性菌耐药：大肠埃希菌：30例次ESBL5例，MDR 1例；碳氢霉烯类均敏感肺克：19例次ESBL 3例，CRE（碳氢霉烯类耐药）3 例（2例患者舒普深中介；1例SMZ敏感）铜绿假单胞仅1例：内酰胺酶和碳氢霉烯抗生素均敏感其他MDR/CRE 3例：斯氏假单胞/弗劳地枸橼酸杆菌/鲍曼不动杆菌阳性菌MRSA/VRE均未见-,结果IV,BSI相关死亡： - 8例患者死于感染（12.3%），7例移植，1例化疗患者 - 8例均死于粒缺期：6例白细胞恢复前；2例植入失败 - 死亡患者病原体分布： 5例MDR/CRE；1例念珠菌和细菌混合感染；2例敏感大肠杆菌,结果V,感染死亡高危因素
16、： - 难治/未缓解疾病：p=.003； - MDR/XDR感染：P0.001；粒缺持续：p0.001 - 2次或以上血培养或2种或以上病原菌感染：P=0.09 - 2项或以上危险因素：p0.001,小样本研究结果,造血干细胞移植病区粒缺发热血流感染病原菌分布特点：- 阴性菌为主，阳性菌较少:大剂量化疗肠道粘膜损伤 - 肠杆菌为主- 念珠菌少见：氟康唑预防ESBL比例25%；耐药铜绿假单胞和MRSA少见可能因素：- 全环境保护：入舱药浴 + 局部环境的常规消毒液清洗 - 常规定植部位耐药均主动筛查：一旦定植+隔离/局部清洁,移植血流感染的病原学研究比较,国内资料：金黄色葡萄球菌是最主要G+球菌
17、,汪复等。中国感染与化疗杂志。2010;10(5):325-334。,2009年CHINET耐药监测结果显示：金黄色葡萄球菌及肠球菌检出率高居前列，分别是32.5%和29.8%,2009年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的43670株细菌，同时采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009版判断能力结果。共分离到12668株阳性菌，占29%；阴性菌31002株，占71%。目的在于了解国内院内临床分离菌对常用抗菌药物的耐药性。,检出率(%),N=12668,国内资料：金黄色葡萄球菌在血液科检出率逐年增加,2003年至2007年血液科致病菌检出结果显示：金黄色葡萄球菌呈逐
18、年增加趋势,检出率,(年),一项对(上海交通大学附属第六人民医院血液科2003年7月至2007年6月住院患者临床分离的菌株，用KirbyBauer纸片法检测，根据NCCLS 2002标准判断结果，并应用SPSS 11.0统计学软件进行统计分析。,宋陆茜等。诊断学理论与实践。2008;7(5):526-531。,国内资料：金黄色葡萄球菌耐药现象严重,2009年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，其平均检出率为52.7%,检出率(%),汪复等。中国感染与化疗杂志。2010;10(5):325-334。,2009年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的43670株细菌，同时采
19、用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009版判断能力结果。共分离到12668株阳性菌，占29%；阴性菌31002株，占71%。目的在于了解国内院内临床分离菌对常用抗菌药物的耐药性。,* 粒缺感染病原体流行病学研究：针对粒缺感染患者的研究多为单中心，小样本；大样本的CHINET研究样本包括各临床专科，不针对血液科粒缺感染* 针对我国粒缺患者感染流行病学现状，制订符合我国国情的粒缺伴发热患者诊治指南；粒缺伴发热患者是否需要早期经验性治疗时应覆盖G+球菌，尤其是MRSA感染值得进一步研究？,粒缺发热患者革兰氏阳性菌感染起始治疗,G+感染治疗存在的问题,耐药菌出现：MRSA/MRSE 常
20、见, 肠球菌多见，VRE 病情可进展成为脓毒血症 病灶隐匿 如不及时处理，死亡率高,G-菌仍然是粒缺发热的主要病原体 G+球菌逐步成为重要的感染病原体- 主要致病菌以金黄色葡萄球菌和肠球菌- 耐药现象严重 - MRSA感染发病危害严重；早期不覆盖MRSA，显著增加患者死亡,粒缺发热革兰氏阳性菌感染存在问题,2010年IDSA指南推荐：当粒缺患者存在下列特殊临床征象时方可考虑初始经验性使用抗G+菌感染药物 皮肤及软组织感染 肺炎（新加的指证） 疑似导管相关性感染 血流动力学不稳定2010年IDSA指南推荐：若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物 MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素 VRE：早期加用利奈唑胺或达托霉素 ESBLs：早期使用碳青霉烯类药物 KPCs：早期使用多粘菌素E或替加环素,2010年IDSA指南推荐 初始经验性使用抗G+菌感染药物指征,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺发热患者革兰氏阳性菌感染起始治疗,- 指征: 初始经验性广谱抗生素治疗无效细菌学支持革兰氏阳性菌导致感染：血培养明确静脉导管相关感染、蜂窝组织炎低血压或感染性休克* 造血干细胞移植患者；粒缺发热伴严重口腔黏膜炎；氟喹诺酮类预防,谢谢,
