1、M胆碱受体阻断药 M-cholinoceptor Blocking Drugs,学习要求,掌握：阿托品的药理作用、临床应用、主要不良反应及禁忌症；山莨菪碱、东莨菪碱的作用特点与应用。 熟悉：琥珀胆碱和筒箭毒碱的作用特点、临床应用、不良反应与用药注意。 了解：常用的阿托品合成代用品的作用特点与临床应用。,案例8-1,患者，男，67岁。食用隔夜海鲜2h后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，自行口服阿托品3片、PPA2片后上述症状减轻，但出现口干、心慌、排尿不畅。 问题：1、为什么该患者应用阿托品和PPA后症状缓解？ 2、该患者用药后出现口干、心慌、排尿不畅的原因是什么？ 3、应用阿托品应注意什么？,M胆碱
2、受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱阿托品（atropine）东莨菪碱（scopolamine）山莨菪碱（anisodamine） 阿托品的合成代用品1、合成扩瞳药2、合成解痉药3、选择性M1受体阻断药,一、阿托品和阿托品类生物碱,来源植物 主要生物碱 颠茄(Atropa belladonna) 莨菪碱 曼陀罗(Datura stramonium) 莨菪碱 洋金花(Datura sp.) 东莨菪碱 莨菪(Hyoscyamus niger) 莨菪碱 唐古特莨菪(Scopolia tangutica) 山莨菪碱,野颠茄(Atropa belladonna) 曼陀罗(Datura stramonium
3、),曼陀罗(Datura stramonium),莨菪(Hyoscyamus niger) 洋金花(Datura sp.),化 学,天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定） 提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品 基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯,C,HOCH2,C,O,O,NCH3,C,托品酸,碱基,阿托品（atropine） 【作用机制】,竞争性阻断M-R，大剂量也阻断N1-R。 【作用特点】 各器官对阿托品的敏感性不同, 依次为：腺体 眼心脏胃肠和膀胱平滑肌 血管 CNS。,【药理作用】,1、抑制腺体分泌 唾液腺、汗腺最敏感、 泪腺、呼吸道腺体次之、 较大剂量胃液分泌, 但对胃酸影响小，原因： HCO3
4、-分泌也； H+分泌还受组胺、胃泌素等调节。 2、对眼：扩瞳、眼内压、调节麻痹,M受体阻断药与激动药对眼的作用,调节痉挛,调节麻痹,【药理作用】,3、松弛内脏平滑肌, 尤其是痉挛的SM 解除胃肠平滑肌痉挛作用最好; 降低输尿管、膀胱逼尿肌张力作用次之; 对胆道、支气管平滑肌作用较弱； 对子宫平滑肌作用不明显。 对胃肠括约肌作用弱且不恒定。,【药理作用】,4、心脏 （1）影响心率： 常用量：部分人短暂轻度HR(4-8次/分)，不伴BP、CO变化(阻断突触前膜M1ACh释放) 较大剂量：HR (程度取决于迷走神经张力) (阻断窦房结M2, 解除迷走神经对心脏抑制) （2） 加快房室传导、缩短ERP
5、（阻断房室结M2，拮抗迷走神经作用）,【药理作用】,5、血管和血压 （1）常用量: 无明显变化 （2）大剂量: 舒张血管, 解除血管痉挛, 改善微循环机制：未明，与抗胆碱无关。可能：抑制汗腺体温代偿性散热直接扩张血管,【药理作用】,6、中枢神经系统 常用量(0.5-1mg)： 轻度兴奋迷走中枢； 较大量(1-2mg) ：轻度兴奋延脑和大脑； 大剂量(2-5mg)： 明显兴奋中枢； 中毒量(10mg)：中枢症状明显，先兴奋后抑制：如幻觉、惊厥，甚至昏迷、呼吸麻痹死亡。,【临床应用】,1、解除平滑肌痉挛, 治疗各种内脏绞痛:对胃肠绞痛、膀胱刺激症疗效好；对胆绞痛、肾绞痛较差, 须与阿片类合用 2、
6、抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严重盗汗及流涎症。目的：减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞气道和吸入性肺炎的发生。,【临床应用】,3、眼科用药 治疗虹膜睫状体炎：与缩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。 验光 (儿童)：调节麻痹作用强、久。 检查眼底：少用。,【临床应用】,4、解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心律失常，如窦缓、窦房或房室传导阻滞。 5、抗休克（感染性休克）：大剂量，对伴有高热、HR过快者不宜应用阿托品。 6、解救有机磷中毒 应用原则：及早、反复、足量 阿托品化，中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药,【不良反应】,1、副作用：口干, 视力模糊, 皮干，潮红, 心悸, 体温,
7、排尿困难, 便秘 2、中毒反应 表现：M-R明显阻断及中枢症状解救：洗胃、导泻对症治疗：物理降温、地西泮毒扁豆碱反复iv 【禁忌症】青光眼，前列腺肥大。,东莨菪碱(scopolamine),【作用特点】 1、中枢作用较强，但抑制大脑，兴奋呼吸中枢 2、外周作用同Atr，但对眼、腺体 Atr；对心血管、胃肠 Atr。 中枢抑制作用：镇静、催眠、缩短REM、少梦、疲乏、遗忘、欣快，增强吗啡类的镇痛作用。 中枢抑制机制：阻断中枢M1和, 影响5-HT活性,【临床应用】,1. 麻醉前给药：优于阿托品抑制腺体作用较强，遗忘、镇静作用 2. 抗晕动病、妊娠呕吐及放射病呕吐 3. 抗帕金森病：改善流涎、震颤
8、和肌肉强直 4. 试用于阿片类、烟草类依赖,山莨菪碱(anisodamine, 654-2),1、外周作用：解痉、对心血管作用= Atr； 对眼、腺体Atr(约Atr的1/201/10)。 2、中枢作用弱(不易透过血脑屏障)。 3、解除血管痉挛，改善微循环，保护细胞，细胞耐缺氧能力，稳定溶酶体膜。 4、代替Atr治疗感染性休克、内脏绞痛，也可用于突发性耳聋、偏头痛、DIC、血栓性静脉炎等。,二、阿托品的合成代用品 （一）合成扩瞳药,扩瞳、调节麻痹快、短，用于检查眼底、验光。 托吡卡胺(tropicamide)：快、强、短, 目前首选 后马托品（homatropine） 环喷托酯 (cyclop
9、entolate) 尤卡托品 (eucatropine),几种扩瞳药滴眼作用的比较,药物 浓度 扩瞳作用 调节麻痹作用(%) 高峰(min) 消退(d) 高峰(h) 消退(d) 硫酸阿托品 1.0 30-40 7-10 1-3 7-12氢溴酸 后马托品 1.0-2.0 40-60 1-2 0.5-1 1-2 托吡卡按 0.5-1.0 20-40 0.25 0.5 0.25 环喷托酯 0.5 30-50 1 1 0.25-1 尤卡托品 2.0-5.0 30 1/12-1/4 （无作用）,（二）合成解痉药,1、季胺类 异丙托溴铵(ipratropium bromide)：非选择性阻断M 噻托溴铵(
10、tiotropium bromide)：阻断M1、M3 二者用于慢性阻塞性肺病,以减少下呼吸道分泌物聚积 溴丙胺太林(propantheline, 普鲁苯辛) 溴甲阿托品（mebropine，胃疡平),溴丙胺太林(propantheline, 普鲁苯辛),作用特点: 阻断胃肠平滑肌和腺体M-R， 临床应用: 消化性溃疡、胃肠痉挛、胃炎、胰腺炎、多汗、妊娠呕吐等溴甲阿托品（mebropine，胃疡平) 作用特点: 胃肠解痉和抑制胃酸分泌作用较强 临床应用: 消化性溃疡、胃酸过多、胃炎,2、叔胺类,贝那替嗪（benactyzine, 胃复康） PO易吸收, 抑制胃肠痉挛和胃液分泌, 有安定作用 适
11、用于伴焦虑症的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症。地美戊胺（dimevamide，胃胺, 胃安）作用与阿托品相似用于胃溃疡、胃酸过多、急性胃炎、幽门痉挛。,（三）选择性M1受体阻断药,哌仑西平（pirenzepine)、替仑西平(telenzepine) 结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似 作用：阻断胃壁细胞M1， 抑制胃酸分泌 应用:（1）消化性溃疡、急性胃黏膜出血（2）支气管阻塞性疾病(拮抗迷走神经功能) 优点：口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。,盐酸戊乙奎醚 (penehyclidine hydrochloride),是我国研制的国家一类新药 作用特点：1. 兼有外周和中枢抗胆碱作用2.
12、 选择阻断M1、M3和N-R3. 消除半衰期长达10h 临床应用：与阿托品相似，用于麻醉前给药和抢救有机磷中毒好,盐酸戊乙奎醚(长托宁),抗胆碱作用强临床研究证实，相比于阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱，长托宁具有全面的中枢与外周抗毒蕈碱型（M1、M3）和一定的烟碱型（N1、N2）胆碱受体作用，且其血液峰值浓度是前者的2倍，从而提供更高效的抗胆碱治疗。 抗胆碱作用持续时间长临床研究证实，相比于阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱，长托宁的半衰期是其2.5倍，清除率仅为其14%，从而提供更长效的抗胆碱治疗，减少用药次数。 保护心率双向调节机制长托宁对心脏作用弱，对心率变异性、心肌耗氧量影响均优于阿托品，同时改善
13、微循环。 毒副作用低长托宁选择性地作用于胆碱M1、M3受体，对位于心脏的M2受体作用较弱，因此有效避免了阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱因缺乏受体亚型选择性所致的心率骤速与心肌耗氧量增加的不良反应。 临床适应症范围广 长托宁对M受体有选择性特点，可作为临床抗胆碱治疗首选药物，尤其对于有阿托品禁忌的心脏疾病患者和小儿。,【Summary】,Mechanism of action of the muscarinic receptorblocking drugs.Atropine and related muscarinic receptor-blocking drugs compete with ace
14、tylcholine or other muscarinic receptor agonists on a common binding site of the muscarinic receptor.,【Summary】,The effectiveness of muscarinic receptor-blocking drugs varies with the different tissues.Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Its potency at nicotinic receptors is much
15、lower than that at muscarinic receptors.,Atropine does not distinguish M1, M2, and M3 subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other muscarinic receptor-blocking drugs do have moderate selectivity for certain subgroups.,【Summary】,第九章,N胆碱受体阻断药 N-cholinoceptor Blocking Drugs,第1节 NN受体阻断药(神经节阻断药)
16、,美卡拉明(mecamlamine)， 樟磺咪芬(trimetaphan camsilate, 阿方那特） 1、选择性阻断NN, 竞争性对抗ACh的NN作用, 表现全部交感、副交感神经被阻断的效应。 2、作用广泛，副作用多，易致严重体位性低BP。 3、用于麻醉时控制性降压，减少手术出血。 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋。,第2节 骨胳肌松弛药 (skeletal muscular relaxants),简称肌松药，是一类能选择性作用于神经-肌肉接头、与NM受体结合、暂时阻断神经肌肉之间兴奋传递，从而使肌肉松弛的药物。临床用作全麻辅助用药，以满足某些手术的肌松要求，减少深麻醉
17、带来的弊端。,一、去极化型肌松药 (depolarizing muscular relaxants),琥珀胆碱（succinycholine）又称司可林（scoline）,【体内过程】,1、静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内或舌下给药）。2、琥珀胆碱 琥珀单胆碱胆碱+琥珀酸，2%原型肾排泄。,假性ChE,【药理作用】松弛骨骼肌,【作用机制】 与NM受体结合离子通道开放(Na+内流、K+ 外流)终板膜持久性去极化(在神经肌肉接头处被胆碱酯酶水解较慢)相阻滞；使NM受体不能对ACh起反应，导致肌肉松弛相阻滞（脱敏感阻滞）。,【作用特点】,1、快、强、超短效，较易控制 （iv后11.5min起效, 2
18、min达峰, 58min作用消失。 静脉滴注给药 可延长作用时间。） 2、肌肉松弛顺序：颈部肩胛腹部四肢头面呼吸肌。 3、肌肉松弛强度：颈部和四肢肌松最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，呼吸肌不明显。,【作用特点】,4、先短暂肌束颤动（1min），然后肌肉松弛（肌肉麻痹/瘫痪）：为什么？ 5、连续应用可产生快速耐受性； 6、治疗剂量无神经节阻断作用； 7、抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能加强之，中毒时不宜用新斯的明解救。,肌束颤动机制：,琥珀胆碱激活NM受体离子通道打开 终板膜去极化。 琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电位。,琥
19、珀胆碱中毒不宜用新斯的明解救：,琥珀胆碱由假性ChE水解，假性ChE分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min）；新斯的明也抑制假性ChE，使琥珀胆碱水解减慢，加重中毒。,【临床应用】,1、气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作：iv麻痹喉肌 2、辅助麻醉：静滴可维持较长时间的肌松作用，便于在浅麻醉下进行手术。 注意：可引起强烈窒息感，故清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠静脉麻醉，再给琥珀胆碱。,【不良反应及注意】,1、窒息：过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于遗传性假性ChE缺乏的病人。 2、肌束颤动、肌肉疼痛：用药后可有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。 3、血 K+：持久除极化，
20、K+释放入血。 4、眼内压：眼外肌短暂收缩所致。 5、其他：组胺释放，腺体分泌，特异质反应恶性高热。,【禁忌证】,高血K+、烧伤、广泛软组织损伤, 青光眼, 有机磷中毒, 肝肾功, 重症肌无力, 清醒者(窒息感 【药物相互作用】 1、在碱性溶液中分解，不宜与硫喷妥钠混合。 2、不宜与氨基糖苷类、多粘菌素合用，因阻断神经肌肉接头作用 。 3、环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假性ChE活性，增强琥珀胆碱作用。,二、非除极化型肌松药 nondepolarizing muscular relaxants,竞争型肌松药 （competitive muscular relaxants）,【分类与药
21、物】,1、根据结构分类苄基异喹啉类：筒箭毒碱、多库溴铵、 顺式阿曲库铵、米库氯铵甾类：维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵、罗 2、根据肌松时效分类短效：米库氯铵中效：维、罗、阿曲库铵、顺式阿曲库铵长效：泮、哌、多,【作用机制】,与神经肌肉接头NM-R的结合，竞争性对抗ACh的NM样作用，使骨胳肌松弛。 【作用特点】1、肌松之前无肌束震颤；2、肌松作用能被抗胆碱酯酶药所拮抗。,筒箭毒碱（d-tubocuratine),【来源与性质】 箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹。用竹筒装的称筒箭毒，其最重要的成分为筒箭毒碱。 属于季铵化合物，右旋体具有活性，口服不吸收，静脉给药5min起效, 40分恢复正常。,【药理作用&临床应用】,1、松弛骨骼肌 肌松顺序：眼部四肢、颈、躯干肋间肌隔肌恢复时顺序相反，即膈肌首先恢复。 2、作为麻醉辅助用药，用于胸腹部手术和气管插管。 3、阻断神经节、组胺释放 BP、支气管痉挛。故现已少用。,其他非除极化型肌松药,思考题,1、阿托品的作用、应用、禁忌症。 2、东莨菪碱、山莨菪碱的特点、应用。 3、常用阿托品代用品的主要作用与应用。 4、比较琥珀胆碱与筒箭毒碱作用特点。 5、琥珀胆碱的不良反应、禁忌症。,
