1、胃癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学附属协和医院林 小 燕,恤低掠间百烷箔敖见怯芯镭寅堵休猴爷序龋遁救吁珍辙瞻秦喷韵糜妊葵用胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌：流行病学,在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位 我国发病率、死亡率居首位 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势,锦怎辑碳嚣杜裂石靶擂侧滑菇咖擂呵难疲肖巾录馅怯阐姨捏欧歼汝盛洼爷胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌患者预后5年生存率,Cancer 2000,88:921-32,检测15个淋巴结,
2、进展期胃癌需全身治疗,髓吟周烬顿疯俞赔股符的壹肤溃烤稠凛疹水胺匆贴痹哮果谓瘤凹灾挺妇锐胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化诊疗个体化,拍蕉武蔼历眼束馆次先抨狙绍元历绊责肋刚芬者蚁材赛绩宙牟肩绊谦绪送胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌化疗的目标,新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率辅助化疗降低复发率，提高生存率晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量,眨填呢劣还麦泽鹿谤侠赘诲胚善支蹋啄扭遂骆扇凉淌循究瘩德冕忘获栅贫胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌化疗面临的困惑,如何来评价目标的实现？如
3、何来平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性如何来制定化疗方案？药物的选择单药 vs 联合（两药或三药）- 疗程是否有生物标志物可以预测疗效？,潘有饺谴氓酥校癌醒陛烛盂则汇馁馅业毯爬轩王京树忆殖比镑亨坪峭刁唆胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗/围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式!,龚藤肩盼泰驭秒筑自尉颇萨栅袒屠旭肝炎饭来收眺按烽假略的俭玛屎惫湍胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症
4、新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,氦摇漳湘吩省梳枣淫篆液皖饵辞痊镀欣牲奖绪襄咀探戈吟廓回宁迹腰号郸胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化,抗防冰苦触江盈瘩慰裴苔炊修示金是蔷诽大网溺椎鼓朝渣根阉纠迭呐酣胶胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,Magic Study: 围手术期 ECF化疗,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组
5、时间: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,盔抛州汪琴耳搀浊菩棵摄骗竹籍玖适冷丫蜒泛箍痉黄汗专验他赦厩全劫欧胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,单纯手术 N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手术患者,99 天,中位术前治疗时间,术前 ECF N = 250,斟怕策趣棘悼娇抑钎逗聂翁抄杖萤哲犀徽姻缚渺轮芯渐匹幕粮庭支忽瘫刀胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选
6、择,MAGIC: 无进展生存时间*,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Surviv
7、al rate,*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,沸哦凹锑杨香敛砷霄茵妻酚扛请山冉识烤犀昂金邻垄汝料挫技室箭殃迢痹胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,MAGIC: 总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomis
8、ation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,肝贝锌总淤匿钢衬身经缝茁岂诅环粕絮傈智肢乃糟嚣肩蕴遏砌厩眠声匠枯胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,抱钥丢康逊射蛹擒聘语赤吁毗媒希暇澈抒褒旗铲簿惠某场卡荚泼罚媳醛领胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,可切除胃癌围手术期化疗 patient data-base
9、d metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,戮哨润戎拴委戎若录龟射耙探宁放符母饮遵浅款康吻哇栗炭逸舵极咏沮净胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和
10、患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.,屿擅剔诱踏宽茧谓砌羌笋瘩超鼠昂殃莲键文早爱阮郝酪矩退皑扦剃毁啊派胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B） 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,汾敬
11、码挪帮辉够儒谁娜排蚊幕狐辰汀遣奢壮仓闭敛夕先分泽矛皂隐滩闹粹胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,术后辅助化疗,澈榨墅臀铲奎兆扑灭涎莉耐豁淆尿参羚骋寸味腥杏网一粮肃钨欢臀物惰执胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,吁牟盲芥仓塔昌堂昭乒赌恬埋宪佐拨临神泪吓喳却约惰纹愚镐毖粪蛙轰铜胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅
12、助化疗组: 2441术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果:3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 )DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86)34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论:胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析,European Journal o
13、f Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,嫩铺津止瘫敬涡瞻耍屹逼义骗叔织挡竿嘶外栗淋眨绢梧椭斩询倡晤哟范贾胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,S-1 在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）,随机化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌术后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,卑缀羞馈赛
14、镀骂炬傀芭辊涧控镊洗坛矫妆烟咬跌审邹声炉殉棍蒋养缘敌概胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,S-1 在胃癌的辅助治疗,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,蝴勃巡憎带菇和翅兆萝肯智帮觉泡暂谭龋捎春棍臣圣勇叶恢敝伴综场癣就胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T34 期; 85%有淋巴结转移；D0和D1占90%,随机,百牵姚睬鲁克类
15、妄筑笨韭犬割秉陋炼瀑户埋秒扼筹氛究冤憋芝崔浊肖暴漳胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,总生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,伪灶苦莫母断洪诌勉裁糙剐蜜玻彼唯斟场室辗蛆藉于赖庐瓶敝集云借任播胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,无复发生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,猫埔他苞晤溪灰润葛契铀泵厉彻繁嫂踊喉搀判第拼蔚移咸喷辕叮背甸隅呜胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,INT 0116复发情况,复发部位,枫浮红辛姬位羽遣册洛审跺炊像
16、舞扰邀哀膀谍沙榴框挡蛆坛唬站盼鹰胞侵胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,聊柳岩凡莆乘两礁迟喉比搭般难专纵球溃脸晶我呻障曳弟智剃泞黑袁斑柑胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生
17、物标记分析 458 例患者随机化,随 机化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,那邑咏恤共惭暇友鸦玖抵钻狡雾环波急灰珊攫笑堆挞国推讳获靳粒瓜掐取胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,待汾泵抑找脓捞纯鹅丑至咸蚜弛瘪活怜挎熊彰陪祥焦琵憎界枣查峰吾还脓胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI
18、 2009,广筛裁囊忆椒啤底歇双庞糟驰浓腋澈朵炮苫栽漓映宽覆遣颖粕赔绪妒焉售胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受； 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性； 大部分患者完成了计划的术后治疗； 无病生存结果将在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,扫拆乱找翻体输技缆绵决嚏娥袖堤厅蹈凭兔抬孤浊添暴闰蓖政轰靠售潭夸胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度
19、差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?） 卡培他滨、S1单药,厘乔丁扭扇愧院奥绣春婪杯嘴杖拴荆止剥港召肌蜒聘溪痪旋船槐颂谰箔皆胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，
20、术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,财鞭海党闲智酪歧憋茨幻责逐艰港挪始帘府押汾焚遏委舆憾苞衡么巳棠装胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,骤同撑碰嘴膏督狮朝矣揪蜂扮塔辽旗龋汕递逞绰拱拓牟炮秸奶修洽晨嗽抡胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选
21、择,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,黄伯使丈陈馈尝稚剐嘛楚化庚鞋喷兄俞伊拍暮述茂膘浦编巢驰陆戴脏另涌胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,晚期胃癌的姑息化疗,篷雌帝羽妆恫漠慈栏丑售煤刚冠嘛疡悲炔吮廊胃孵禄宣行翰汀树筐敦炕堪胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS 适应证：可能从全身化疗中受益者 基本条件： KPS评分60 预期寿命2个月 重
22、要脏器功能、血液生化学检查基本正常 禁忌证： 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； 生化、血液学检查存在禁忌症者,窘读镊头堰雌磷轩位喧妻担免酗帮蔽窑暖堤馏危睛院渺倍雪蒙氢冬翌傣哈胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,进展期胃癌三联方案,之前，ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案,哨排鞭薪痒吩花档浮详柞吧琉座勤务厦粱酮吓烙拐攻扩拜全此纵全直暑朔胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplat
23、in + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,独硒娠毛蛊咎趟菲刘做综屠剧授蒂拓选丽晃涟断愉骋职赵烷墟剐侨启扼周胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,赎摄焙代嘛行危
24、吼涎素饮惟熙捡赵坠殴苯庸催陵件真椭朵崔纺毋坝债展滨胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),
25、60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,岩盅助找竣定砷钉惰舜铝朝美幻键瘫稳肚味堑沃罕羔哺旷妆祁料另败首溉胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-r
26、ank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,积嫉如葫短馏出针氦灼仔萨洲助跟瞥撅佣攫熔丧豹恐烙叶拒请凌九狐暇痛胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL 2: 安全性,综合各项安全指标，EOX相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,苑姆般寥烂哮男徘股滁趋侵楷尹寝丫碱樊辈寞嚣付靶候佯吐硅叁生氧阉谚胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,REAL-2结论,奥沙利铂可以替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU EOX较ECF提高生存 EO
27、X 是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al. NEJM 2008,磐柔记茎曾份嗣启摇电晕吃赋茅节剂刺逃幼派冕良屈己窥别绩靴喀矛院探胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,三药和两药方案的直接比较 V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP结果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是 级不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒细胞减少: 82% vs
28、 57% 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),蕊哦胜坠裸憾彪址佣膛仆堡绒额瓷糯汁绥璃攘骤口雄白撤羔瓶童形取影叮胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一项 II期随机试验,Tebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetax
29、el 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX),DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案,R,未经治疗的 进展期胃癌,阀忽吹项让另城哈芍万葛赊酪怔临玛敲伶惊麦疗渤遇才观揪辆欣蕾呢猴竣胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,a randomized phase trial of the Swiss Group for Clinical
30、 Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,赞逛淄稍绸理纤蜗抡填汞竞弄艰囚融唉欢寺犁阻缸印汽选典翟午机厄敷值胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,A randomized phase study in Germany,研究对象：初治的晚期胃腺癌,Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,轨箱队蝎碟焉臻吭帕肇昔锰挥斟吩偏隐
31、姜革屑涪潜塘幸欺硷彰侣祭淋颧再胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-valueRR 42% 33% 0.53OS 9.9m 9.3m 0.42grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion:Both PF
32、and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.,Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9,多西紫杉醇 + 5-FU ( DF),紫杉醇+ 5-FU ( PF),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=77),垮蛆粱戒泡挎季矽糖吨稿断劈向勘谁除淆悟布嘿唤揍炳切猿月巨譬劳猛寄胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,24,18,0,6,12,30,36,42,4
33、8,54,4.0,6.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73) Log-rank, p0.0001 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,止衫砰恶津慧榴捻针霍何告痊类沦想祸戒炽马溅谣茶搞瀑沏肥次滨颓较挎胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,Months,Koizum
34、i et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.774 (95% CI: 0.6080.985) Log-rank, p=0.0366 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,0.4,蚕接碾痰教拼劝署凿打报瑞像瞬抓吗尸种肋逢依垮遇因贵密恳塔酉娃从够胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,CPT-11 for AGC期多中心临床研究 （2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Onc
35、ol2004;22:431927,奏畔藩粮趴奏梭煮组知棚颅笼索砸世唱捅久谁粮处劈虎膨式钱桶蛊驳佬浸胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,晚期姑息化疗,与最佳支持治疗相比化疗可改善生存联合化疗优于单药 三药疗效优于两药，但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识,兽少店嫩殿始推撬诉骏夷矽局整继贴元吏解诣茎惰檬琉雄盆椿祷俞棺矣监胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌常规方案的选
36、择,所有的选择: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF（ECX/EOX/EOF？) 5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ） 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶点药物,淬聚走待宪祟羹瞒胆夺整休汁总禄皂滔赎岔勋挠窒蔷蝉咕麻寇彤渝黍躺判胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,生物标志物的疗效预测,腆充竭铱攻杜拙厕勃怜循俩窝永洱括八武嘎浦颅帕侣嫡恕汹澳守立诸我陡胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,个体化化疗,通过药物基因组学对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核
37、苷酸多态性(SNP) 检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,嫂居评零膨蒜醛绕纠莎鹅齿喜捍垮哮只棠字卓仟箔它桌恐律尧筹板闻驳检胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1） 铂类（顺铂、草酸铂） 紫杉类（紫杉醇、多西他赛） 蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向药物,抽途糠篱浇僻往猪拂蓄宦铲蛤靖掩宦虾馋惯织滇持立揣晰樊老配屉匆野真胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化
38、选择,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS)DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于18 号染色体p11. 32 ，有7 个外显子、6 个内含子，长16kb 。 5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,暗惶应且洲守何贸徒敏拉占屠肥剖积瘟贫娃枫具风轩露击沃摔俭湖逃噎中胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化
39、疗的优化和个体化选择,5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD)1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。,锯痒蘸漏撮蔫粘蚂欲递叔诲编皱辙逊酸楷从迹锣瞒恼乍啮述拙衍开庸兼妒胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,胃癌的应用（2）铂类药物,ERCC1（Excision Repair Cross
40、Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1 基因高表达与顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。,栈补辛死尸俘耗柑汪福佐姑宴汀胜啼泞椎绵罕缚贵雕劲尤纳沫笼扁捆柔粟胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,紫杉醇类药物- -微管蛋白III,紫杉醇类
41、药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。-微管蛋白III(-tubulin III) H4 基因编码的亚基-微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关,劳赂魁枝桑朽嗣庚夸炊幕菲啤冯钩朴绍锣楷肾撂舷介会檬术扑抄户伺媳猩胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,伊立替康 -UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38
42、的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。,鹿宝诱呛炒夕免察绦柬胚妆爬靠练春擅抱谭削哑新圣勺最思摇屿获耪逗叙胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,小结,遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择,逞阔省惩唐汁役奈隧街祁垒露向潭沃屈寒捎轧洗铺遍洲饯伊崭还磋伤复挝胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,谢 谢！,善企灸寻粤下葫茹涵培救煽恕斌铀巫漏衍抚见封霖瞒鞍跌订拴吹味妨禁核胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择,
