1、,定义、种类（熟悉） 分泌调节（熟悉） 结构及构效关系（了解）,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素类药物,糖皮质激素 盐皮质激素(自学) 促皮质激素及皮质激素抑制药(自学),第35章 肾上腺皮质激素类药 P347,髄質,髓质,盐皮质激素,性激素,糖皮质激素,肾上腺皮质激素种类及定义,醛固酮 去氧皮质酮,氢化可的松 可的松,由肾上腺皮质分泌的一类具有甾体母核 的生物活性物质的总称,2.分泌调节,下丘脑- 垂体前叶- 肾上腺皮质轴 醛固酮还受RAS的调节,GCs分泌具有昼夜节律性 每日上午810时分泌高峰 午夜12时为低潮 由ACTH昼夜节律所引起。,Question 了解其节律性对制订GCs的给药方
2、案有什么指导意义,3.肾上腺皮质激素的结构,基本结构：甾体（Steroids）,C3的酮基C4-5的双键C20的羰基,维持生理功能必需基团,第一节 糖皮质激素 （glucocorticoids，GCs）,分类(了解) 体内过程（熟悉） 药理作用及作用机制（掌握/熟悉） 临床应用（掌握） 不良反应（掌握） 禁忌证（掌握） 用法与疗程（掌握）,按来源 天然：可的松、氢化可的松 人工合成：泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)地塞米松、曲安西龙、倍他米松、氟轻松等 按t1/2短效t1/2 36h ：地塞米松、倍他米松,【分类】,P349表中分类？,【体内过程】,吸收口服、注射均可吸收;局部用药过量可
3、致全身作用.,分布血浆蛋白结合率高(90%),80%与CBG结合,雌激素促进CBG合成,CBG在肝合成,肝肾疾病时，血中游离型药物增加,10%与白蛋白结合,妊娠及雌激素治疗患者CBG,游离型药物,ACTH,游离型药物恢复正常,Question 1.提示什么?,Question 2.妊娠期用GCs疗效？ 3.是否需要改变给药剂量,代谢 主要在肝代谢,肝药酶诱导剂,甲亢,可的松泼泥松,肝转化,才具有生物效应, GCS代谢,肝不良GCS代谢t1/2,氢化可的松 泼泥松龙,肾功能不良排泄 t 1/2,排泄 主要经肾排泄,Question 4.根据GCs的消除情况，临床应用GCs应注意什么?,【体内过程
4、】,summary,肝功能不良,与酶诱导剂联合甲亢,选药： 氢化可的松 泼泥松龙,肾功能不良,CBG游离GCs,t1/2,减量,增量,超生理剂量（药理剂量）,影响物质代谢 抗炎、免疫抑制等药理作用,【作用及机制】,生理剂量,主要影响物质代谢，维持机体自身稳定,GCs作用广泛而复杂，且随剂量不同而异,生理量,对物质代谢及水盐代谢的影响,2. 蛋白质代谢-促进分解，抑制合成,药理剂量,1. 糖代谢,维持正常血糖水平,生理剂量,药理剂量(长期用):?,负氮平衡,蛋白分解,尿氮排泄,蛋白质分解 蛋白质合成,儿童生长减慢 肌肉萎缩无力 皮肤变薄 骨质疏松 伤口愈合不良,长期用药须合用 蛋白质同化类激素,
5、减慢葡萄糖的氧化分解 减少组织对葡萄的利用,促进糖异性,3.脂肪代谢,短期使用，无明显影响,过量（大剂量长期）,促进分解抑制合成,激活四肢皮下脂酶,脂肪重新分布,FAA TC,AS/高血压/酮症酸中毒,四肢消瘦,四肢皮下脂肪减少,面、颈、上胸部 背、腹及臀部,向心性肥胖,4.核酸代谢GCS对各种代谢的影响主要是通过影响敏感组织中 核酸代谢来实现的.,5. 对水盐代谢的影响,弱的保钠排钾作用,利尿作用,肾小球滤过率,拮抗ADH ，肾小管重吸收水,长期用药或过量,骨质脱钙,减少小肠对钙的吸收 抑制肾小管对钙的重吸收,生理剂量,弱,水钠潴留高血压；排钾过多低血钾,相互抵消,脂肪,蛋白,糖,影响小,高
6、血糖,summary,儿童生长减慢 肌肉萎缩无力 皮肤变薄 骨质疏松 伤口愈合不良,向心性肥胖 AS高血压 酮症酸中毒,维持血糖水平,维持负氮平衡,生理剂量,药理剂量,水盐代谢,保钠排钾 利 尿,高血压 低血钾,通过允许作用，增强机体的应激能力。,允许作用（permissive action）,定义：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件,如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用, 抗炎作用,基因效应 非基因效应（快速效应）,3.机制,2.注意,1.特点,强大 抗炎不抗菌 非特异性抗炎作用 炎症的各个阶段均有效,炎症反应是机体的一种防御反应
7、炎症后期更是组织修复的重要过程 若使用不当时可致感染扩散或创面愈合延迟,CBG：皮质激素转运球蛋白 S：糖皮质激素 GR：糖皮质激素受体(、) GRE：糖皮质激素R反应元件 Ngre:负性糖皮质激素R反应元件 HSP：热休克蛋白,G+GR,G-GR,GRE/nGRE,基因转录,介质相关蛋白,入核,G-GR,炎症抑制蛋白 (脂皮素1)生成,PLA2,炎性介质 PGE2 PGI2 LTB4,iNOS COX-2,NO PGE2/PGI2,诱导,细胞因子 及其活性,粘附分子 及其活性,诱导炎性 细胞凋亡,抗炎作用,以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主 的免疫反应（病理性免疫反应）-变态反应, 免疫抑
8、制作用与抗过敏作用,免疫是机体的一种保护性反应,机体抵抗力降低,通过识别、排除病原体和抗原性异物，达到维护机体的生理平衡和内环境稳定,GCs免疫抑制作用,GCs抑制,变态反应,对机体有利否？,型(过敏反应),特异性抗体介导,特异性致敏T细胞介导,型(迟发型超敏反应),型,型,变态反应,T细胞介导的迟发性超敏反应与细胞毒 作用对移植物的排斥起着重要的作用,GCs,抑制T细胞致敏,抑制排斥反应,不能抑制,？,自身免疫性疾病 是机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞，破坏、损伤自身的组织和细胞成分，导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病,抑制肥大细胞脱颗粒，减少过敏介质释放,Ab生成,抗过敏,抑制
9、T细胞致敏,抑制自身免疫性疾病,免疫抑制作用,特点:,降低机体抵抗力,抑制T细胞致敏抑制T细胞介导的迟发型超敏反 应抑制移植排斥反应,不能使正常人淋巴C溶解 不能使IG合成减少及补体生成减少 不能抑制特异性Ab生成,人的敏感性较差,注意：免疫抑制作用因动物种属不同而不同.,抑制T细胞致敏对自身免疫疾病亦有一定抑制作用, 免疫抑制作用与抗过敏作用,抗过敏作用GCS能抑制肥大细胞脱颗粒反应过敏介质释放, 抗毒作用, 抗休克作用（超大剂量）,加强心肌收缩力，增加心输出量,抗毒作用：提高机体对内毒素的耐受力，但不能中合细菌内毒素,迅速缓解细胞内毒素导致的中毒症状,降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，
10、使痉挛血管扩张，改善微循环,稳定溶酶体膜，减少MDF释放，从而减轻由MDF所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩。,抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综 合征及组织损伤 微循环血流动力学恢复正常。 与抗毒作用有关（提高机体对细菌内毒素的耐受力改善一系列毒血症状）,及 抗休克作用（超大剂量）,其它,1.退热作用,降低体温中枢对致热原的敏感性,稳定溶酶体膜内源性致热原的释放,2.血液及造血系统,RBC、HB、PL及纤维蛋白原凝血时间缩短,WBC，游走、吞噬及消化功能对炎症区的浸润与吞噬活动,淋巴组织:药物可减少淋巴细胞数量 (动物种属差异),肾上腺皮质功能减退者-淋巴组织增生，淋巴细胞数量增加 肾
11、上腺皮质功能亢进者-淋巴细胞数量减少，淋巴组织萎缩,临床可见,NS兴奋性欣快、激动、失眠 诱发精神失常,3.消化系统（书上没有）,胃酸、胃蛋白酶的分泌,胃液总量分泌,胃粘膜的抵抗力,诱发或加重溃疡,4.中枢作用,其它,降低大脑的电兴奋阈癫痫发作 大剂量可致儿童惊厥,5.骨骼,抑制蛋白合成,长期大剂量GCs,抑制成骨细胞活力,骨中胶原合成,骨胶原分解 骨基质分解,钙磷利用排泄,骨质形成发生障碍,骨质疏松（脊椎骨）,腰痛、压缩性骨折,促进蛋白分解,其它,6.心血管系统： 高血脂、AS、 高血压,Summary,1.只有药理剂量才有的效应,四抗 五影响,抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克,血液及造血系统 消
12、化系统 中枢 心血管系统 骨骼,2.生理和药理剂量均有的效应,物质代谢和水盐类代谢,根据药理学最常用的学习记忆方法-“推理法” 利用GCs的作用推其-临床应用、不良反应及禁忌症,糖,脂肪,蛋白,向心性肥胖,高血糖,儿童生长减慢 骨质疏松、 肌肉萎缩 伤口愈合延迟等,物质代谢,水盐代谢,高血压 低血钾,允许作用,抗炎 抗毒 抗休克 抗免疫,提高机体对应激的耐受力,治疗严重感染和炎症,治疗休克,治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病,四抗,五 影 响,血液及造血系统 消化系统 中枢 心血管系统 骨骼,治疗血液病,诱发或加重溃疡,诱发神经失常、癫痫发作、高热儿童惊厥,骨质疏松（脊椎骨）,高血压、高血脂、AS
13、,替代治疗,小剂量,大 剂 量,诱发或加重感染,【临床应用】,1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病和过敏性疾病 3、休克 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法,目的：提高机体对有害刺激的耐受力减轻中毒症状,1. 严重感染或炎症,严重的急性感染,适应症-细菌感染如：中毒性菌痢，暴发性流脑、败血症结核性脑、胸及腹膜炎，胸包炎等,注意,与足量有效的抗菌药联用 病毒性感染一般不用 以渗出为主的结核病适宜小剂量,中毒性感染或同时伴有休克,使患者 渡过危险期,细菌感染：大剂量、短疗程突击疗法 结核杆菌感染：小剂量、短疗程,用法,抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症,目的：减少炎性渗出；防止粘连及疤痕形成,人
14、体重要器官的炎症如结核性脑膜炎、脑炎，心包炎 炎症损伤或恢复时产生的粘连和瘢痕（尤其是重要部位） 如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎及烧伤后的疤痕挛缩。 非特异性眼炎（虹、角膜炎、视神经、视网膜炎）,适应证,注意：用药早；角膜溃疡者禁用。,1. 严重感染或炎症,2. 自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应及过敏性疾病,自身免疫性疾病,注意,适应证,风湿、类风湿性关节炎 肾病综合征等,对过敏性疾病 目的：抑制抗原抗体反应引起的组织损伤和炎症过程。注意：只能缓解症状，不能根治，停药后易复发仅为次选。,一般作为辅助用药 多发性皮肌炎-首选GCs 只能缓解症状，不能根治，停药后易复发 不宜单用,异体
15、器官移植后的排斥反应术前12天开始：泼尼松口服，100mg/日。术后第一周：改为60mg/日，以后逐渐减量已发生排斥反应者：大剂量氢化可的松静脉滴注。,2. 自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应及过敏性疾病,适应证-各种休克,过敏性休克糖皮质激素是次选药，可与首选药肾上腺素合用 低血容量休克补液补电解质或输血效果不佳者（超大剂量）,3. 休克 （大剂量、短疗程）,与足量有效抗菌药合用(Why？) 早期、大剂量、短疗程（3天）。 抗菌药用药后开始应用，抗菌药停药前停药 并用氢氧化铝凝胶等,注意,感染中毒性休克 治疗原因（抗休克作用）,急性淋巴细胞性白血病：与抗肿瘤药联合 再生障碍性贫血 粒细胞减
16、少症 血小板减少症 过敏性紫癜,5.局部应用-可用于治疗接触性皮炎、湿疹等。,停药后易复发,6. 替代疗法,用法：小剂量，糖皮质激素和盐皮质激素交替用。,急慢性肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象） 脑垂体前叶功能减退症 肾上腺次全切除,适应症,4. 血液病,【临床应用】,诱发或加重感染 消化系统并发症 医源性肾上腺皮质功能亢进 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等 其它,【 不良反应】,诱发或加重感染,炎症反应是机体的防御机能滥用GCS致防御力 GCs抑制机体免疫功能防御力,消化系统并发症,胃酸、胃蛋白酶分泌,胃液分泌,胃粘膜的抵抗力,诱发或加剧胃十二指肠溃疡 甚至致消化道出血或
17、穿孔,注意:一般感染性疾病不宜用GCs对机体抵抗力已下降的疾病不宜应用GCs,长期大量应用所致不良反应,医源性肾上腺皮质功能亢进,雄激素样作用：多毛、痤疮,物质代谢紊乱,水盐代谢紊乱,糖代谢,脂质代谢,蛋白代谢,高血糖,柯兴综合症 高血脂、 AS 高胆固醇血症,皮肤变薄 肌肉萎缩 伤口愈合延迟 骨质疏松,潴钠排钾,水肿 低血钾 高血压,原因,+,临床表现,抗高血压药、降糖药、补钾 低盐、低糖、高蛋白饮食,处理,长期大量应用所致不良反应,高血压、动脉粥样硬化,心血管系统,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等,其它 ：诱发癫痫或精神病，小儿惊厥等。,类固醇性糖尿病此类糖尿病对一般的降糖药效果较差,注
18、意：新近手术、骨折、创伤修复期不宜用GCs,原因：蛋白分解、合成；钙、磷排泄,长期大量应用所致不良反应,2.停药反应,原因,预防,缓慢停药 停药后连续用ACTH一周 停药1年内若有应激情况，应给予足量GCs,医源性肾上腺皮质功能不全,突然停药外源性GCs,表现:恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低BP等,长期应用GCs反馈性抑制垂体致ACTH分泌内源性GCs,停药症状,长期用药后，患者对GCs形成依赖性或症状未完全控制时，突然停药或减量过快，出现与原有疾病无关的症状。如肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,反跳现象与停药症状,反跳现象,长期用药后，患者对GCs形成依赖性或症状未完全 控制时，突然停药或减量
19、过快，致原病复发或加重,2.停药反应,【禁忌证】,肾上腺皮质功能亢进 抗菌药不能控制的感染等 活动性消化性溃疡 严重高血压、糖尿病、孕妇 骨折、创伤修复期 严重精神病和癫痫,【用法与疗程】,注意事项：一般选用短效制剂；合用氢氧化铝,适应症：急性、重度、危及生命的重症抢救,1.大剂量冲击疗法,2.一般剂量长期疗法,适应症：结缔组织病和自身免疫性疾病 选药：多用泼尼松口服,用药方法:获效后，逐渐减量(每3-5天减一次，每次按20%递减)最小维持量,3.小剂量替代疗法,停药指征,每日晨给药法(短效：可的松/氢化可的松),隔晨给药法(中效：强的松/强的松龙),维持量基础需要量,疗效差,出现严重ADR或并发症,依据：根据GCs分泌的昼夜节律性，于GCs分泌高峰期给药对肾上腺皮质的抑制功能最小,方法,维持量给药方法,【用法与疗程】,
