1、细胞信息传递,第 十 五 章,Cell Communication andSignal Transduction,概 述,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞信息传递方式, 通过相邻细胞的直接接触, 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第 一 节信 息 物 质,Signal Molecu
2、les,一、细胞间信息物质,定义 细胞间信息物质(extracellular signal molecules) 是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。,化学性质 * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） * 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神经递质,又称突触分泌信号(synaptic signal),特点 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。,例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类,（二）
3、内分泌激素,又称内分泌信号(endocrine signal),特点 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。,例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激素 如肾上腺素、甲状腺素、 促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素 如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位 ：,胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素,（三）局部化学介质,又称旁分泌信号(paracrine signal,特点 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作
4、用时间较短。,例如 组胺、花生四烯酸及其代谢产物（PGs、TXs、LTs)、生长因子、细胞生长抑素等。,（四）气体信号,例如 * NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,二、细胞内信息物质,定 义,细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,化学性质,第三信使(third
5、 messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),细胞间信息物质影响细胞功能的途径,目 录,第 二 节 受 体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。,受体的定义,是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接
6、受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,根据细胞定位,一、受体的分类、一般结构与功能,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：环状受体，G蛋白偶联受体和单个跨膜螺旋受体。,（一）膜受体(membrane receptor),目 录,2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor),G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,目 录, G蛋白(gua
7、nylate binding protein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,目 录,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,信息传递过程中的蛋白,此类受体的信息传递可归纳为,3. 单个跨膜螺旋受体,含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,目 录,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IG
8、F-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,目 录,自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变
9、有关,* 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。,* 胞外区为配体结合部位。,* 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,受体结构,* 该受体的下游常含有,SH2结构域 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合, 受体的结构,（二）胞内受体(intracell
10、ular receptor) 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,高度可变区,位于N端，具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,含有与SV40大T抗原核定位信号相似的氨基酸序列,核受体结构示意图,目 录, 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等, 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,二、受体作用的特点,配体受体结合曲线,1、高度专一性 2、高度亲和力 3、可饱和性 4、可逆性 5、特定的作用模式,第 三 节,信息的传递途径,Signal Tra
11、nsduction Pathway,一、膜受体介导的信息传递,cAMP- 蛋白激酶（PKA）途径, Ca2+- 依赖性蛋白激酶（PKC、 Ca2+-CaM激酶）途径,cGMP- 蛋白激酶（PKG）途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子 途径,TGF-途径,（一）cAMP - 蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),3PKA的作用, 对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素 受体复合物,激活蛋
12、白,激活AC,ATP,cAMP,目 录,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2) 对基因表达的调节作用,（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径,1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),磷脂酶C(phospholipase C, PLC),甘油二脂(
13、diacylglycerol, DAG),三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ),(1) DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG + IP,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放, 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,* PKC的生理功能, 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(gua
14、nylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化,PKG的功能,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK,1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 域 (src
15、homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统,SOS (son of sevenless) 富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组
16、酶兼底物的蛋白分子。,目 录,细胞外信号 EGF、PDGF等,具PTK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,目 录,2. JAKs-STAT途径,* 非催化性受体 * JAKs (janus kinases) * 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),组成,干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移及调节基因转录机制,目 录,（五）核因子B途径,核因子B (nuclear factor- B, NF- B),NF- B的激活过程示意图,目 录,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,信息传递的交叉联系,第 四 节,Cross Talk of Signal Transduction Pathways,1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径,第 五 节,信息传递与疾病,Signal Transduction and Diseases,
