1、肝癌的免疫综合治疗,复旦大学附属中山医院 复旦大学肝癌研究所夏景林 2010-8 X,Topic,免疫治疗在肿瘤治疗中的作用 胸腺肽（日达仙）的作用与机理 肝癌治疗方法的合理选择与综合应用,免疫治疗分类,非特异性主动免疫治疗-免疫增强剂 卡介苗，左旋咪唑，沙培林、胞必佳及灵芝孢子粉（含多糖） 胸腺激素类制剂日达仙、胸腺五肽等。 特异性主动免疫治疗-瘤疫苗 来自肿瘤细胞、或细胞提取物、或纯化的肿瘤抗原，经放疗或化疗药灭活处理 新型肿瘤疫苗：抗独特型抗体分子疫苗多核苷酸疫苗 过继性免疫治疗 细胞因子：INF、IL2、 TNF；GMCSF 免疫活性细胞：LAK, TIL, DC,免疫综合治疗成功个案
2、,肝癌 手术+LAK (Ye Yanjin) 肝癌 手术+干扰素(Zhou Hanrong)+介入 肝癌 射频后食道胸膜瘘+日达仙 肾癌 手术+干扰素,抗重度感染,成功治疗食道胸膜瘘 esophageoplueral fistula,个体化治疗 结合具体病例探讨选择正确的治疗方法,An average of 17 years is required for new knowledge generated by RCT to be incorporated into practice. Even then, application is highly uneven”Balas E, SA Bor
3、ens. Yearbook of Informatics. 2000,1965年从动物胸腺中分离，生物活性多肽 固相多肽合成法生产，冻干粉，纯度高 1996年，日达仙进入中国 二维空间结构是与淋巴细胞膜结合的首要条件 注射1.6mg后，T1水平提高50-100倍，半衰期2小时 诱导胸腺T细胞分化发育 增强成熟T细胞对抗原或其它刺激的反应,胸腺肽1的特点,Thymosin a1 & Immnue Therapy,肿瘤治疗 对多种肿瘤有治疗作用(Lung, Liver, Lymphoma, Melanoma, etc) 减少毒副反应（Reduce Side effects) 机理 (mechani
4、sm)抗感染 重度感染 抗病毒 机理,日达仙,提高多种肿瘤疗效,比 率,疗效评定：完全缓解CR；部分缓解PR；稳定SD；进展PD,日达仙治疗非小细胞肺癌（上海胸科医院）,*王慧敏等 中国癌症杂志2005,(3): 244247,生存时间比较,*王慧敏等 中国癌症杂志2005,(3): 244247,日达仙治疗非小细胞肺癌（上海胸科医院）,TACE + Ta1,TACE,P0.05,T1组存活时间较长，在18月时达到统计学差异（P0.025 ）,日达仙联合TACE治疗HCC,G F Stefanini et al. Hepato-Gastroenterology 45 (1998) 209-21
5、5,日达仙联合TACE延长生存美国多中心临床研究,2006沪港国际肝病会议,日达仙联合TACE提高肝癌患者存活率,*Journal of Gastroenterology and Hepatology（2001）15.,*P0.05,*,*,*,存活率%,中位复发时间比较,中位生存期比较,TACE日达仙延缓肝癌术后复发,程树群、吴孟超等中华肝胆外科杂志2004年 第10卷第9期 P592-593,A组：切除+癌栓取出+TACE+T1 B组：切除+癌栓取出+TACE C组：切除+癌栓取出 D组：TACE E组：保守治疗,中华肿瘤杂志2005年第3期,伴门静脉癌栓HCC各种治疗疗效比较,一年生存率
6、%,日达仙CHOP治疗非霍杰金淋巴瘤 提高完全反应率,n =17,CR,PR,总有 效率,CR,PR,总有 效率,陈嘉等。2000年CESCO 北京卫星会议。,*,*,*P0.05所有病人完成四周期以上化疗,T1联用IFN或IL-2治疗转移性的黑色素瘤,15/42,10/20,DTIC alone DTIC&/IFN DTIC/IL2 DTIC/IL2/T1 DTIC/IFN/T1,(Falkson) (Garbe) (Flaherty) (Lopez) (Rasi),DTIC= dacarbazine，氮烯咪胺,日达仙一线治疗晚期黑色素瘤,试验地点：欧洲64个医疗单位 入选病人：晚期黑色素瘤
7、（IV期，排除脑转移病人） 治疗剂量：DTIC 800mg iv，第1日日达仙1.6mg皮下注射，第811日 第1518日干扰素 3百万单位皮下注射，第11、18日每28日重复一次,The third Annual International Melanoma Research Congress, 14-16 September 2006,日达仙,减轻毒副反应 提高生活质量,日达仙减轻毒副反应 提高生活质量,日达仙组减轻病人恶心、呕吐等副反应,减轻化疗的神经毒副反应,刘叙仪等癌症2004年第11期 P1428-1430,* 45.4%患者合并应用日达仙后神经系统毒副反应减轻至2级以下,分数,n
8、 =55 所有指标,P0.01,改善病人生活质量(QoL),J.CHEN et al. Thymosin Alpha 1(T1 )Positively Alters Quality of life(QoL) in chemotherapy Treated patients.Proceedings of ASCO vol.19(2000).No.2450,日达仙抗肿瘤作用机理提高免疫功能,增高肿瘤相关抗原表达 增加MHCI类抗原分子表达 促进DC细胞成熟及提高抗肿瘤活性 增强抗肿瘤特异性CTL活力,1.日达仙增加肿瘤相关抗原的表达,Sinibaldi-Vallebona et al (2002)
9、 XXXth Meet Int Society for Oncodev Biology and Medicine,2.日达仙上调MHC类抗原表述,流细胞仪显示FRTL-5细胞MHC-I抗原的表达,100,101,102,103,104,100,101,102,103,104,100,101,102,103,104,100,101,102,103,104,荧光强度,荧光强度,不加日达仙， 加不相关抗体,加日达仙， 加不相关抗体,不加日达仙， 加荧光标记 MHC 抗体mAb。,加日达仙， 加荧光标记 MHC 抗体mAb。,A,B,C,D,*Giuliani C.et al. Eur J. Immu
10、nol,2000;30:778-781,图：显示日达仙对衍生自TAM树突状细胞（DC）形态学上改变。图a是使用PBS对照，只有23%DC看到细胞质突起，而日达仙组则有60%。,3.日达仙增强DC的抗肿瘤活力,*P Shrivastava et al. J.Biomed Sci 2004;11(5):623-630,%,* P0.01 * P0.05,*,*,单纯化疗组n20,日达仙组n29,4. 提高NK，CD4数目结直肠癌术后化疗,许哲 、黎介寿等 中华胃肠外科杂志2004年1月第1期,日达仙提高NK活性,Rasi et al. (1997) Journal of Melanoma Rese
11、arch 7: Supple 1: 119,抗肿瘤免疫,肿 瘤 免 疫 逃 避,MHC分子,肿瘤抗原,肿瘤细胞,不能产生肿瘤抗原,MHC基因突变,生成免疫抑制蛋白,T细胞识别肿瘤抗原 导致T细胞激活作用,T细胞不能识别肿瘤,T细胞不能识别肿瘤,抑制T细胞激活作用,肿瘤特异性T细胞,免疫抑制因子,免疫刺激与免疫抑制肿瘤失平衡,日达仙抗感染作用及机理,重度感染 抗病毒 机理,减少NSCLC病人放疗后重度感染发生率,用药组,用药组,对照组,对照组,Garaci et al. European Joumal of Cancer Vol. 31A, Nos 13/14, P2403-2405, 1995
12、,治疗组(n=35),对照组(n=35),P值,HBV DNA清除率,e抗原转阴率,中位复发时间（月）,中位生存时间（月） （所有病者）,中位生存时间（月） （肝肿瘤基本全切除）,100%,73%,10.0,12.5,16.0,4%,7.5%,6.5,6.0,8.0,0.0000,0.05,0.0032,0.0023,0.0031,日达仙联合拉米夫定有助于清除病毒，延迟复发,*The Chinese German Journal of clinical oncology.Dec 2005, vol.4, No.6,330-333,抗感染机理 增强巨噬及中性粒细胞吞噬杀菌能力,取自无感染的小鼠支
13、气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞,预先用T1培养,后暴露于孢子,测定吞噬能力和杀孢子能力,*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237,80,40,0,100,50,0,100,50,0,100,50,0,*,*,*,*,%吞噬能力,%杀孢子活性,巨噬细胞,中性细胞,活体外,无,日达仙,无,日达仙,肝癌治疗方法的合理选择与综合应用,手术： 移植：Milan标准:单发5 cm， 3个且直径不超过3cm，无可见血管侵犯 介入：肝功能损害、门脉癌栓 放疗（-刀）：有效剂量与
14、损害剂量接近 局部治疗：RF，PEI，微波，冷冻严格掌握指证，则疗效接近切除 免疫治疗 靶向治疗:多吉美(索拉非尼) 中医药,治疗方法的选择,单个，8cm介入综合治疗后力争二步切除 若有癌栓、卫星灶、包膜不全、或术后2个月AFP未转阴介入。 多个(3)手术多不彻底,移植不佳，介入为佳。 3cm、3个以下PEI，RF综合、 序贯、 个体化,Longest Survival in Zhongshan 43 years,Long Term Recurrence 28-y After Resection 25-y After Lung Metastasis Resection,Recurrence -
15、4 years after OLP zhangpeizhi,Multiple Recurrence after OLP,Tumor With Echinococcosis,Secondly Liver Cancer? Epiendothelioma,Tumor Spread After 2 Step Resection,Residual Tumor After Resection,The Best Indication of RFA,RFA ： Hemopneumothorax,肿瘤位于膈顶，射频后并发气胸,RFA: Needle tract seeding,RFA +PEI,TACE + R
16、FA for Patient with Server Cirrhosis,Server Cirrhosis,PEI for HCC 4Cm,TACE for Huge Tumor：Survival 5 y,TACE + Resection Palliative +Palliative= Curative,TACE for Multiple Tumor,Complete Remission after TACE,Huge, Elderly, with History Of MCI, Plural Effusion,TACE for Patient with Jaundice,TACE for P
17、ortal Vein Embolus,TACE for PVTT,Radical eradication of HCC with PVTT after TACE,68 Cases of HCC with PVTT treated with TACE 6, 12, 18month survival rate 76%, 47%,23%,Well (25/68, 37%) VS Poor (43/68) precipitation of lipiodol,Well-LipPoor-lip,TACE for Patients with Ascites,Decrease of Ascites after
18、 TACE,Lipiodol in IVC Embolus,Arterial blood supply to tumor thrombosis in IVC,Shrinkage of RA Tumor thrombosis /survive 16 month,10- year old boy with RA tumor thrombosis,-Knife +TACE,-Knife +TACE for huge Tumor,Significance Shrinkage of Colon Cancer Metastasis to Liver,Nothing seek, nothing find. 无所求，则无所获。,谢 谢,肿瘤抗原,肿瘤细胞,CD4+T细胞,被吞噬的肿瘤细胞,协同刺激因子B7,CD8+,细胞因子,识别出肿瘤,肿瘤特异性 CD8+CTL,杀死 肿瘤细胞,宿主APC吞噬肿瘤细胞及抗原,肿瘤特异性T细胞分化,诱导出T细胞抗肿瘤效应,肿瘤特异性CTL抗肿瘤效应,型免疫在肿瘤免疫治疗上至为关键,日达仙促使T细胞免疫向型反应漂移,微生物抗原提呈,增强巨噬细胞的活性,增强抗体介导的调理和吞噬作用,增强嗜中性细胞的活性,未分化的 CD4+ T细胞,Th1 淋巴细胞,B 细胞,CTL 细胞,CD8+ 细胞,IL-12,
