1、肝癌治疗中的综合治疗理念,常州市中医医院肝胆外科 须新涛,目录,肝胆外科目前面临的挑战,肝癌治疗的发展史,中国肝癌外科医生的角色和责任,肝胆外科在肝癌综合治疗时代的机遇,外科手术开启肝癌局部治疗的先河,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤1899年，William报告3例成功的肝切除术病例1911年， Wendel报告切除肝右叶肿瘤,Carl Langenbuch (1846-1901),1. Huang ZQ. Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6. 2. YM Jiang. J
2、 Shandong Med Univ 2000;3:20-3.,解剖学推动肝癌外科发展,Couinaud分段法示意图,20世纪中叶，肝脏解剖研究初步解决了肝切除平面等问题，使肝癌治疗第一次获得实质性进展，由此确立了外科手术在肝癌治疗中的主导地位,1951年，瑞士的Hjortsjo提出肝动脉和肝胆管呈节段性分布1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖，在当今临床实践中得到广泛应用,1. Huang ZQ. Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6. 2. YM Jiang. J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.,肝癌手术治
3、疗的发展,21世纪：精准肝切除1980s：小肝癌切除1950s：规则性肝切除1950s前：不规则肝切除,肝脏解剖研究进展使肝癌手术治疗获得实质性进展。但由于诊断方法落后，外科医生面临的绝大多数是直径5cm的大肝癌，手术切除及术后生存率均较低,甲胎蛋白(AFP)应用于高危人群普查，结合B超发现大量无症状、体征的早期患者，开辟了小肝癌或亚临床肝癌的研究新领域，术后5年生存率显著提高,由于肝脏结构复杂、血运丰富、组织厚而脆，手术时极易出血而难以控制，故在很长一段时间内肝脏外科发展缓慢,1. Huang ZQ. Digestive Surgery, 2002,1(1):1-6. 2. YM Jiang
4、. J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.,精准肝切除是基于现代综合医学模式倡导的全新肝脏外科理念和技术体系，体现以最小创伤侵袭和最大肝脏保护获取最佳康复效果的人文外科理念和微创化外科准则。,肝移植取得令人鼓舞的进展,3. Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334(11):693-699. 4. J. Wallis Marsh, et al. Cancer 2000;88:538-43.,5. Francis Y. YAO, et al. Hepatology 2001;33:1394-1403. 6. J Fan, et
5、 al. Natl Med J Chin 2006:86(18):1227-31. 7. Zheng et al. Transplantation 2008;85(12):1726-32.,*3年生存率,20世纪60年代，Starzl和Calne即开始肝移植治疗肝癌的尝试。但早期报道显示，肝移植治疗肝癌的生存率低，复发率高 20世纪末开始，肝移植标准的诞生使肝移植治疗肝癌的生存率显著提高,外科微侵袭手术逐渐开展应用,20世纪80年代, 医学影像学发展突飞猛进，微创外科开始应用于临床,2. YM Jiang. J Shandong Med Univ 2000;3:20-3.,TACE治疗肝癌,1
6、951，Biermen切开肱动脉插管至腹主动脉灌注抗癌药物 1953，Seldinger开创经皮穿刺股动脉插管进行血管造影 1972，Smith等对中晚期宫颈癌行髂内动脉灌注化疗，有效率46% 其后，日本双侧髂内动脉灌注化疗并血管阻断术，有效率80% 介入放射学于1967提出，并于1976开始使用 近年来，超选择性血管内灌注化疗栓塞应用于临床,TACE治疗存在的问题 复发、转移 肿瘤完全坏死率低 多血供来源 ， 栓塞不完全 首次治疗不彻底,8.Llovet JM, Bruix J. Hepatology. 2003 Feb;37(2):429-42. 9. 吴伯文. 中华实用外科杂志 2003
7、; 23(12):758-60.,同时期发展的肝癌放疗,1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果肝癌外放疗技术经历了全肝放疗、局部放疗、全肝移动条放疗、局部超分割放疗、立体定向放疗及三维适形放疗过程放射免疫治疗、内放疗也于上世纪80年代后用于临床,10. L Zheng, et al. Chin J Radiat Oncol 2006;15(4): 345-6.,立体定向放疗,小肝癌对穿照射与适形照射剂量分布截面图,临床常用放射治疗方案大多对肝癌无效,举步维艰的肝癌化疗,肝癌对化疗药物普遍耐药 随机对照试验尚未显示任何生存获益,孙燕, 石元凯. 临床肿瘤内科手册. 人民卫生
8、出版社 2008:539-50.,靶向药物开辟肝癌治疗新篇章,2007年SHARP研究、2008年ORIENTAL研究结果证实，靶向药物索拉非尼(多吉美)可显著延长晚期HCC患者OS和TTP2007年和2008年，索拉非尼分别被FDA、SFDA批准用于晚期HCC NCCN肝癌临床诊疗指南、亚洲肝病学会肝癌诊治专家共识、中国肝癌规范化诊治专家共识等多个权威指南共识将索拉非尼作为晚期HCC患者标准治疗方案索拉非尼是目前唯一批准用于肝癌治疗的靶向药物,综合治疗推动肝癌治疗发展,其他 局部治疗,系统化疗,消 融,免疫治疗,外科 手术,TACE,放疗,靶向治疗,13. Wu MC. Chin J Hep
9、atobiliary Surg 2006;12(1):1-4.,以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌的首选和主要治疗方法 肝癌治疗已经进入新的时代，综合治疗成为必然趋势 我国肝癌患者占世界半数，肝癌外科拥有丰富治疗经验 肝胆外科医师应运用更多武器，引领肝癌的综合治疗理念,手术在肝癌综合治疗中的地位不可替代然而，手术治疗依然面临很多挑战,目录,肝胆外科目前面临的挑战,肝癌治疗的发展史,中国肝癌外科医生的角色和责任,肝胆外科在肝癌综合治疗时代的机遇,多数肝癌患者诊断时已失去根治机会,尽管手术是肝癌患者的首选治疗方法，但仅有10%-30%的患者在诊断时可行根治性手术切除,能接受根治术的少！,14. W
10、an-Yee Lau, et al. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2008; 7: 237-257.,14. Wan-Yee Lau, et al. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2008; 7: 237-257.,非根治性手术尚存争议,部分中晚期患者选择接受非根治性手术治疗，然而:,非根治性切除存在诸多术后隐忧 术后疾病进展快 复发转移率高 超指南切除目前尚缺乏循证医学证据,复发、转移是困扰临床医生的难题,无复发转移 22%,肝外转移 14%,肝内复发 64%,肝癌术后复发、转移普遍 （n=348）,复发、转移严重影响患者生存
11、,15. Yubo Yang, et al. Surgery 2007;141:196-202.,20世纪90年代后术后生存率未再有明显提高,复旦大学中山医院数据,手术治疗肝癌面临的挑战,能接受根治术的少非根治性手术治疗尚存争议术后存在复发转移,手术治疗肝癌的局限性 局部病灶难以彻底处理,肿瘤巨大不易完全切除（大肝癌） 不易切除散在病灶（多发性肝癌） 不易发现/处理潜在病灶（肝内微小病灶） 不易处理新发病灶 手术引起肿瘤应激可使残余肿瘤血管过度增长 ,16. J.M. Llovet, J. Bruix. Journal of Hepatology 48 (2008) S20S37 17. R.
12、 Demicheli, et al. Annals of Oncology 2008; 19: 18211828.,手术治疗肝癌的局限性 不能处理全身情况,不易处理肝外转移灶 不能处理已经存在的微小转移灶 不能消灭循环肿瘤细胞 不能消灭循环内皮细胞,18. Mi-Young Kim. Leung, et al. Cell 2009;139, 13151326. 19. M Cristofanilli, et al. JAMA. 2010;303(11):1092-1093 20. Joanna W. Y. Ho, et al. HEPATOLOGY 2006;44:836-843 21. To
13、mono Takahashi, et al. Nat Med 1999;5:434-8.,肝癌是一种全身性疾病,传统根治手术及非根治手术都只是局部治疗 并无绝对的“根治”治疗,“种子-土壤”理论,Stephen Paget提出“种子-土壤”学说以解释肿瘤转移呈现特异脏器亲合性的现象,淋巴管转移被发现,少量肿瘤细胞存活就可导致转移发生,卵巢癌患者存在肿瘤特异性器官转移,动物试验证实肿瘤转移的异质性和器官特异性,开始针对特定靶点(如血管生成、器官生长因子)研发抑制肿瘤转移的药物,22.Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer 2003; 3:4
14、53-458.,1889 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s,种子-土壤理论已经为医生所接受并逐渐成为指导肿瘤治疗的重要理念,肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤 手术仅能处理局部问题，却无法针对残余“种子”和“土壤”发挥作用,“种子-土壤”理论,22.Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer 2003; 3:453-458.,挑战与机遇并存,了解原发性肝癌复发和转移机制，并针对此寻求有效措施和靶点成为肝癌治疗与研究领域的热点分子靶向药物索拉非尼的出现，成为第一个也是目前唯一有效的肝癌系统治疗药物，为肝癌治疗带来了新希
15、望,目录,肝胆外科目前面临的挑战,肝癌治疗的发展史,中国肝癌外科医生的角色和责任,肝胆外科在肝癌综合治疗时代的机遇,Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.,HCC的致病机理复杂,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,单一治疗疗效有限 联合用药是肿瘤治疗的必然趋势 联合的趋势：局部治疗联合系统治疗,Wilhelm S et al. Clin Can
16、cer Res. 2004; 64:7099-7109.,索拉非尼-Raf/MEK/ERK信号通路的 多靶点多激酶抑制剂同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,索拉非尼在外科术后肿瘤复发转移 的关键环节均可发挥阻断作用,29. Li Liu, et al. Cancer Res 2006,66:11851-58 .,靶向药物为肝胆外科医生提供新武器,减少术后复发转移，提高患者临床获益,极早期 早期HCC,中期HCC,晚期HCC,手术、介入,非根治手术、介入,手术治疗,靶向治疗,靶向治疗,随机化、双盲,索拉非尼 400mg bid,安慰剂,入组标准 晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh
17、 A ECOG PS 02 无系统治疗史 分层地域ECOG PS (0 vs 12)MVI/EHS (有/无),ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移,Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,索拉非尼治疗HCC的III期研究 SHARP/Oriental,研究设计：1i 研究终点：A 分期标准：BCLC 适用人群：西方、东方,主要终点 总生存期 (OS) 至症状进展时间 (TTSP) 次要终点 至
18、疾病进展时间(TTP) 疾病控制率(DCR) 安全性,索拉非尼 中位OS: 10.7月,(周),安慰剂 中位OS: 7.9月,0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,700,SHARP研究,风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058,生存率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,(天),0,100,200,300,400,500,600,Oriental研究,索拉非尼 中位OS: 6.5月,安慰剂 中位OS: 4.2月,风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014,索拉非尼治疗晚期HCC
19、的III期临床研究,Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,生存率,索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间 44% / 47%,基线特征显示亚太患者疾病分期更晚,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,尽管亚太研究中入组患者比
20、SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似 高度的可重复性和可比性 循证医学的真实应用与体现 研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益,Oriental研究和 SHARP研究：结论,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,STORM研究：索拉非尼用于辅助治疗的全球（欧洲, 美洲, 亚太, 日本
21、）,前瞻性、双盲、期随机对照试验,http:/clinicaltrials.gov. NCT00692770,令人期待的结果 索拉非尼术后辅助治疗（STORM）,索拉非尼联合手术拓展外科治疗领域,原发性肝细胞癌BCLC分期系统及治疗策略,24. Llovet M, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: 698-711.,多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗,索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药,推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选,推荐索拉非尼为BCLC C分期患者的标准治疗,索拉非尼成为第一个被证实对晚期肝细胞癌能改善生存的药
22、物,亚太地区肝脏学会,原发性肝癌规范化诊治专家共识,索拉非尼-已获批适应症,索拉非尼,肝癌,2007 美国FDA 2008 中国SFDA 2009 全球70多国家,肾癌,2005 美国FDA 2006 中国SFDA 2009 全球80多国家,非小细胞肺癌 乳腺癌 甲状腺癌 黑色素瘤 AML 软组织肉瘤 ,索拉非尼治疗患者的选择,选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果 选择合适患者，提高患者依从性，延长用药时间， 使治疗顺利进行,肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转 选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益 晚期HCC患者越早接受索拉非尼治疗获益越好,索拉非尼适用于什么类型的病人,Child
23、-Pugh A-B级( 建议不超过7分)ECOG PS 0-2分预计生存大于3个月,索拉非尼用法用量,【规格】 200mg*60s 【用法用量】 推荐剂量 推荐服用索拉非尼的剂量为每次400mg（2*200mg)，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。服用方法 口服，以一杯温开水吞服。治疗时间 应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。,索拉非尼常见的不良反应,手足皮肤反应与皮疹胃肠道症状：腹泻、恶心及呕吐等高血压全身反应：疲乏、发热、体重减轻等,目录,肝胆外科目前面临的挑战,肝癌治疗的发展史,中国肝癌外科医生的角色和责任,肝胆外科在肝癌综合治疗时代的机遇,肿瘤综合治疗时代已经来
24、临 Multidisciplinary Cancer Management,http:/,恶性肿瘤是一种能够导致局部侵袭和破坏的全身性疾病，仅仅依靠某一种治疗手段是不可能为患者带来最大益处的，诊断和治疗均需要多学科协同完成，这从根本上要求我们在诊断和治疗上必须遵循多科协作、系统全面的原则。而我国目前的现状是多数为各自为政的分科体制。按治疗手段分科室有利于手术、放疗、化疗等专科自身的纵向发展，但不得不承认各种治疗手段都有其局限性，在这种模式下相当一部分肿瘤患者的诊断、分期不规范，治疗上更是各自为政，这必将影响恶性肿瘤整体治疗水平的提高。临床医生应该有将各种有效治疗手段作科学整合的意识，即多学科综
25、合治疗的理念。,但我们也应该认识到综合治疗并不是将各种治疗手段简单叠加或随意轮番应用，而是要根据肿瘤的生物学行为、患者的生理与机能状态、肿瘤的发展阶段，取各学科之长，达到有机的结合。它需要肿瘤外科、放疗科和化疗科等专家共同协作，平等参与。综合治疗、个体化治疗不是随意化治疗。个体化应建立在强有力的基础和临床研究基础上，是生物标记指导下治疗方案的个体化，其原则与综合治疗不相违背。,打破以往以治疗手段分科的体制，建立以病种分科的新体系，邀请多个学科合作，是由肿瘤本身的生物学特性所决定的，是学科发展的必然，也是使恶性肿瘤的综合治疗能规范化的体制保障。 对无法成立单病种诊治中心的医院，要加强科室间的协作
26、机制，要加强会诊制度，可成立多学科综合治疗协作组。肿瘤病人不管在哪个科室就诊，都应有外科、化疗科、放疗科等相关科室的会诊意见，术后肿瘤病人也应有化疗科、放疗科等相关科室的会诊意见，为其制定下一步的治疗方案，应避免“唯我独尊”的治疗。,针对恶性肿瘤治疗的特点，目前国内外很多专家学者和医疗机构已经开始实行“多学科协作（multi-disciplinary team，MDT）综合医疗模式”，来开展肿瘤的综合性、整体性和个性化治疗。多学科协作是实现肿瘤个体化综合治疗的有效形式。其基本组成包括：肿瘤外科医生，肿瘤内科医生，肿瘤放疗科医生，病理科医生，放射科医生，肿瘤基础研究人员（肿瘤生物学和分子生物学研
27、究），护士，社会工作者等。甚至有人提出需要更多的参与者，诸如心理学家、物理治疗和语言治疗专家等。这种模式在国外肿瘤学界已被广泛接受和施行，已成为医院医疗体系的重要组成部分。,以胸外科为中心的肺癌多学科综合治疗,30. Alexander Spira, et al. N Engl J Med 2004; 350(4):379-392. http:/www.oxfordradcliffe.nhs.uk/cancer/bytype/lung.aspx,多学科协作组,病理类型 TNM分期初始治疗辅助治疗生存获益,由普外科引领的乳腺癌多学科综合治疗,多学科协作组,多学科一体化治疗模式,31. Shang
28、hai Med J. 2009;32(7):617-9.,肝癌多学科综合治疗体系,32. 吴一龙. 循证医学. 2008; 8(1):1-2. 33. Verslype C, et al. Ann Oncol. 2009 Jun;20 Suppl 7:vii1-vii6.,肝胆外科应在肝癌综合治疗中 发挥主导作用,33. Verslype C, et al. Ann Oncol. 2009 Jun;20 Suppl 7:vii1-vii6 34. Cabibbo G, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2009 Mar;6(3):159-69. .,肝胆外科医师 肝癌综合治疗理念的引领者,肝癌治疗已经进入新的时代，综合治疗已经成为必然趋势 以肝切除术为代表的外科治疗仍是肝癌的首选和主要治疗方法 我国肝癌患者占世界半数，肝癌外科拥有丰富治疗经验： 肝癌患者首诊基本都到肝胆外科 肝胆外科医师有更多武器对付肝癌 肝胆外科应该与时俱进，成为肝癌综合治疗理念的引领者,肝癌综合治疗已成为必然趋势肝胆外科应成为这一趋势引领者,THANK YOU!,
