1、生化和分子遗传病,-是由于遗传物质改变，以及遗传物质对蛋白质（酶）的合成及机体代谢控制的改变而造成的。,第一节 分子病,运输性蛋白病 凝血因子缺乏 免疫蛋白缺陷病 膜转运蛋白病 受体蛋白病 胶原蛋白病,血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于基因突变导致珠蛋白结构异常或合成量异常而引起的疾病。估计全球约有2亿多人携带血红蛋白病的基因。,一、血红蛋白病,（一）正常血红蛋白的分子结构与发育变化,珠蛋白 血红素,血红蛋白,2条类链 2条类链,1、血红蛋白分子结构,2条类链：、 链，141aa。 2条类链：、 、 G、A、链，146aa,链相当于原始的链，链相当于原始的链。,血红蛋白 链,
2、类链：（、 ）141个aa类链:（、）146个aa,血红蛋白链， 螺旋结构。,血红蛋白的结构,肽链上氨基酸按一定方式卷曲成螺旋,NC端分成8个螺旋段，各段经H键或离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合O2、CO2等。,一级结构：,类链： 141个aa 类链： 146个aa,二级结构： 螺旋 三级结构：非螺旋处通过氢键或离子键折叠。分为8段，A、B、C、D、E、F、G、H,四级结构 两条类链和两条类链聚合而成。,表10-1正常人体血红蛋白血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段 Hb GowerI 22 胚胎 Hb Gowe
3、rII 22 胚胎 Hb Portland 2G2 2A2 胚胎 Hb F 2G2 2A2 胎儿 Hb A 22 成人 Hb A2 22 成人,2、Hb发育变化,珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇,（二）人类珠蛋白基因及其表达,类 : 、 链，141个aa组成 类 :G、A、 ，146个aa组成。,1、 珠蛋白基因簇：位于16p13.33P13.11 ，上有2个基因，1个基因，以及3个假基因、 2 、1，一个功能不明的。基因排列顺序为：,2、珠蛋白基因簇：位于11p15.4-pter 5GA3,在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。,基因,转录 翻译,3、珠蛋白基因的表达,胚胎早期
4、：先合成 、 同时或稍后合成、,8周以后： 、渐消失，达高峰,出生3个月后：迅速降低,36周后：急速上升，速度下降，且大量合成,在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。,胚胎早期：先合成 、 同时或稍后合成、组成HbGower1 22 HbGower2 22 HbPortland 22、 HbF22 8周以后： 、渐消失，达高峰，因此 HbF22上升 而且开始合成 36周后：急速上升，速度下降，且大量合成 出生3个月后：迅速降低 HbA 占优势在整个过程中，各Hb消失是很协调的。,异常血红蛋白病:地中海贫血综合征:,由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生
5、异常。,珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。,血红蛋白病,（三）血红蛋白病的种类,1、 异常血红蛋白病,至今异常血红蛋白病1004种。,（1）异常血红蛋白病种类,镰状细胞贫血症（AR遗传）6谷氨酸（亲水极性）缬氨酸（非极性疏水），使易溶于水的分子外部出现一个疏水的区域，溶解度下降5倍，红细胞镰变。,HbS/HbS，预后不佳。 HbA/HbS，无症状/轻度贫血。,血红蛋白M病（ HbM） （遗传性高铁血红蛋白病，AD） ：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或临近的氨基酸发生替代，使二价铁变为三价铁，是氧亲和力改变的Hb病。有紫绀、继发性红细胞增加。AD遗传。,不稳定血红蛋白病（Hein
6、z小体溶血性贫血）80多种，Hb会自发变性，成变性珠蛋白小体(Heinz)，与细胞膜结合，改变膜的通透性，同时变形性降低。 例如，链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代）常为AD遗传。,置换突变：错义突变-HbS无义突变Hb Mckees-Rock，TAT-TAA终止密码变异：第142 UAA为终止密码，如UAACAA为编码谷酰胺突变形成Hb Constant Spring 病，有172个aa,（2）异常血红蛋白病的分子机制,移码变异：如Hb Wayne病，链138UCC丢失C。 整码突变：在链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。 融合突变：如
7、Hb Lepore病的非链由基因和基因融合而成。,如HbLepore：类链由组成，N端与相同， C端与相同。故称链,Hb Lepore,2、地中海贫血Thalassemia :,：链合成缺陷 ：链合成缺陷,地中海贫血 地中海贫血,（1）地中海贫血的种类,HbBarts胎儿水肿综合征：()不能形成胎儿HbF，过多的链形成四聚体4，对氧亲和力很高，造成严重缺氧，胎儿水肿，致死胎和新生儿死亡。,1）地中海贫血 （ -Thalassemia）,父母均为杂合子： ，再生育，胎儿有1/4可能为水肿患儿。 据报道，广东每9人中有一人为携带者。,血红蛋白H病患者血象,HbH病：,3个缺失4四聚体溶血中度溶血性
8、贫血,轻型(标准型) 地贫：静止型地贫：,地中海贫血患者输血治疗, 重型地贫： 珠蛋白基因突变纯合体，无链或很少。 过剩的链形成链包涵体，致溶血性贫血。,2） 地中海贫血,HbF氧亲合力高，不易释放而缺氧，刺激骨髓造血功能，出现“地中海贫血”面容。 靠输血为生，常于20岁之前死亡。,患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。,X线颅骨照片：可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺,重型地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。 其方法是:先反复输注浓缩红细胞 ,然后每隔24周
9、输注浓缩红细胞1015ml/kg，同时给予铁鳌合剂去铁胺治疗 。,轻型地贫：有一个正常基因，无明显症状，特点是HbA2升高，半数病人HbF升高。,遗传性胎儿血红蛋白持续增多症由于基因和基因表达受限，合成增加，使成人红细胞内HbF持续增多。无明显临床症状。,基因缺失是引起地中海贫血的主要原因,基因突变是引起地中海贫血的主要原因 （转录、翻译、加工环节）,二、血友病,（一）血友病A（hemophilia A，甲型血友病，OMLM306700）第VIII因子缺乏，抗血友病球蛋白基因缺陷，主要为出血倾向： 缓慢持续渗血发生在轻微创伤后，出血部位广泛。,XR遗传， 基因F8C位于Xq28，186kb，2
10、351aa， 主要有缺失、错义突变、无义突变、移码突变，约270种。,（二）血友病B（hemophilia B，乙型血友病，OMLM306900）第IX因子缺乏，血浆凝血活酶成分缺陷。临床表现同甲型。XR遗传，杂合子IX因子活性仅为正常的1/3，故女性患者较多。,基因F9位于Xq27.1，34kb， 缺失、点突变、启动子突变（青春期后减轻，雄性类固醇可诱导启动子产生IX因子） 。,（三）血友病C（hemophilia C，丙型血友病，OMLM26490）血浆凝血活酶前质（PTC）缺乏或第XI因子缺乏症。较甲乙型轻，AR遗传。基因F11定位与4q35，50kb，有碱基替换、缺失、插入等突变。,三
11、、胶原蛋白病,胶原蛋白占人体蛋白总量的20%30%。 为不溶性纤维性蛋白质。 在胞外与弹性蛋白、糖蛋白等构成细胞外基质。 可由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞合成。,由三条原胶原蛋白分子构成（ 1、 2、3 ） 原纤维 胶原,型：皮肤、肌腱、韧带。 型：透明软骨、玻璃体。 型：结缔组织、血管壁。 病例： Marfan综合征 成骨不全症,Marfan 综合征(Marfan syndrome）,骨骼畸形,二尖瓣功能障碍,晶状体脱位和高度近视,Marfan综合征17岁男孩,原纤蛋白基因突变,成骨发育不全症型(osteogenesis imperfecta type)(OMIM#166200
12、),本病患者常有骨折、蓝色巩膜和进行性传导性耳聋。重症患者可有早发和多发的骨折，脊柱侧凸，2/3有白色巩膜而1/3有蓝色巩膜，耳聋和牙本质发育不全。轻型患者有骨折、蓝色巩膜而无脊柱侧凸和耳聋。,成骨不全症：频发骨折、蓝色巩膜、神经性耳聋,25岁“玻璃女”产下小宝宝 。 身高仅99厘米，遭受几十次骨折 。,美国肯塔基州36岁女子史黛丝-赫勒尔德冒着生命危险，已先后生育了两个孩子。 她的身高仅有72厘米，患有成骨不全症，从而导致骨骼易碎性和未充分发育肺部。,成骨发育不全症型AD，致死性，多为新突变，早期死亡。,四、受体蛋白病,家族性高胆固醇血症,杂合子：在人群中1/500，血清中胆固醇300400
13、mg/dl手、肘、膝、踝有黄瘤，并有角膜弓4060岁可患冠心病。,正常人：血清中胆固醇150250mg/dl,纯合子：少见，在人群中1/1，000，000，血清中胆固醇严重升高600mg/dl幼年出现黄瘤和有角膜弓20岁前发生冠心病,细胞质,LDL颗粒,LDL受体,有被小窝,有被小泡,无被小泡,胞内体,受体与大分子颗粒分开,胞内体部分,胞内体部分,初级溶酶体,受体再循环,第二节 酶蛋白病,首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod,由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常所引起的疾病称为遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。目前已发现先天性代谢缺陷2000多种，已明确的酶蛋
14、白病有200多种。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。,一、酶蛋白病的发病机制,二、酶蛋白病举例 （一）苯丙酮尿症（phenylketouria, PKU ）呈AR，群体发病率约116000，以智能发育不全为主要特征， 90以上患者毛发发黄，肤白，患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,苯丙酮尿症,购买特殊的奶粉和面粉，一年3次，每年仅此一项开支就要15万元左右。,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,（二）白化病,尿黑酸尿症（AKU）缺乏尿黑酸氧化酶，代谢受阻，乙酰乙酸、延胡索酸从尿液中排出。 1）尿黑酸尿 2）褐黄病 3）
15、关节炎,（三）半乳糖症乳糖分解为：葡萄糖半乳糖 半乳糖分解为： 1-磷酸葡萄糖、 1-磷酸半乳糖表现为乳糖不耐受。半乳糖堆积肠中，增加肠道液体渗透压，致腹胀、腹痛、烦躁。,半乳糖,半乳糖醇（白内障）,半乳糖激酶（II）,1-磷酸半乳糖,1-磷酸葡萄糖,糖原,6-磷酸葡萄糖,醛糖还原酶,半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（I）,半乳糖代谢途径：,2-磷酸尿苷半乳糖,+,CNS形成脑苷脂,半乳糖血症I型半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏，使Gal-1-P（1-磷酸-半乳糖）和半乳糖堆积：喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。 AR遗传。,肝脏：一周后功能损害、黄疸、肝硬化。 脑：智力障碍。 眼：白内障 血
16、：低血糖,半乳糖血症II型半乳糖激酶缺乏， 症状较轻，主要表现青年型白内障，无肝、脑损害。 半乳糖激酶基因位于17q24，编码392aa的激酶。 AR遗传。,（四）糖原贮积症（GSD）糖原累积症主要累及肝脏和肌肉，也伴心、肾、神经系统损害。根据缺陷酶的不同至少分为13种。GSD型常见。,葡萄糖,葡萄糖-1-p,糖原,葡萄糖-6-p,葡萄糖,磷酸化酶,1-6-葡萄糖苷酶,葡萄糖-6-磷酸酶,葡萄糖-6-磷酸酶转移酶,型,临床表现： 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小 动用脂肪供能可以出现酮血症。 G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。,AR遗传，1/20000。基因G6PC位于17q21，12.5kb，84种突变，主要是错义突变、无义突变。,
