1、,第七章 抗微生物药物,长沙医学院口腔医学系 邹树益,一、抗菌药物概论,抗菌药物：微生物（细菌、真菌、放线菌）生物合成的抗生素及人工半合成、全合成的一类药物的总称。理想抗生素的特点：高度选择毒性 、宿主无毒或低毒，能协同作战；细菌不易产生耐药性；强效、速效、长效；稳定；使用方便；价格低廉。,基本概念,抗菌谱：抗菌范围 杀菌素：青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、多粘菌素。 抑菌素：大环内酯类、四环素、氯霉素类。 MIC：最低抑菌浓度（mg/l） MBC：最低杀菌浓度( mg/l) 化疗指数=LD50/ED50,抗生素的分类,内酰胺类 ：青霉素、头孢菌素、其他内酰胺类 氨基糖苷类：庆大霉素 四环素类：
2、多西环素、米诺环素 大环内酯类：罗红霉素、阿奇霉素 林可霉素类：林可霉素 磺胺类：复方磺胺甲恶唑 奎诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星 硝基呋喃：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑：,内酰胺类抗生素,内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。,1.1 基本结构,青霉素类(Penicillins),青霉素类(Penicillins)：内酰胺并噻唑环。,头孢菌素类(Cephalosporins),头孢菌素类(Cephalosporins)：内酰胺并氢化噻嗪环。,-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，,青霉素类 (Penicillins),头孢菌素类(C
3、ephalosporins),青霉素G（penicillins）,酸性条件下,青霉素G（penicillins）：不能口服。,头孢菌素类抗生素 Cephalosporins,支顶头孢子菌培养液中提取 母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 接上不同侧链所得的半合成抗生素,抗菌机制与青霉素相似 活性基团亦为-内酰胺环 机制：抑制细菌胞壁粘肽合成 主要与PBP-1和PBP-3结合 自上世纪60年代以来,研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究热点,转肽酶(PBPs) 又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶) 控制细胞壁合成的关键步骤 细菌细胞壁维持和保护细菌正常形态和功能 胞内高渗,胞壁缺损使水分进入, 菌
4、体膨胀破裂,特点广谱、杀菌、 耐酸、耐酶高效、低毒体内过程好过敏反应少,头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 c
5、efoselis,等,22,头孢菌素类作用比较表,23,头孢菌素的不良反应,1.过敏反应：似青霉素，偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏 2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用 3.低凝血酶原血症或血小板减少严重出血用V.K和新鲜血浆治疗 4.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、 绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象 5.醉酒样反应,24,其他内酰胺类,头霉素类头孢美唑临床应用：口腔颌面外科需氧菌和厌氧菌混合感染 碳青霉烯类亚胺培南西司他丁钠（泰能）适用于其他抗生素无效的多重感染，病原菌不明或免疫缺陷患者口服不吸收单独使用 不得用于严重休克和心脏传导阻滞的病人,单环-内酰胺类-氨曲南 对G 菌作用强大 对G
6、菌及厌氧菌作用弱 耐酶、低毒、无交叉过敏反应 临床用于G 菌感染引起的软组织感染、脑膜炎及败血症,-内酰胺酶抑制剂,代表药物： 阿莫西林克拉维酸钾 氨苄西林舒巴坦钠 头孢哌酮舒巴坦钠,完全交叉过敏,天然青霉素,半合成青霉素,头孢菌素类,部分交叉过敏,部分交叉过敏,关于-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应,28,四环素类抗生素,四环素类抗生素:四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构。1,2,3,4,4a,5, 5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene,四环素类特点,抗菌谱广多数G+和G- 细菌耐药性严重 经肾排泄 胃肠道反应 肝肾毒性
7、 儿童牙齿黄染四环素牙,口服吸收好 胆药浓度高，不易通过血脑屏障， 半合成四环素在前列腺能达有效浓度,四环素与牙釉质和骨骼的发育,牙釉质发育不全 乳牙：妊娠中期至出生后4-6月 恒牙：出生后6个月到5岁。,骨骼生长抑制：影响身高和身体发育。,与金属离子的反应（Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+）：四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。,副作用：长期使用使牙齿变黄，褐四环素牙。缺铁、缺钙。,33,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和
8、细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。 氨基环醇+氨基糖糖苷键,1 结构和形质：,氨基糖苷类抗生素的特点,大环内酯类抗生素,基本结构：,结构特征Structural characteristic大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。,碱性,内酯,大环内酯类抗生素的特点,窄谱抗生素，抑菌药 有交叉耐性 碱性环境抗菌活性强 口服不耐酸 组织浓度高于血液浓度，不易透过血脑屏障。 经胆排泄，毒性低 速效抑菌剂，适用于轻、中度感染。,罗红霉素Roxithromycin,对酸稳定，
9、口服给药,克拉霉素 (clarithromycin 甲红霉素) 对酸稳定, 口服吸收迅速完全 抗菌活性本类最强, PAE明显 不良反应及对P450影响低,临床应用：,呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染三联疗法：阿莫西林+奥美拉唑+克拉霉素胃、十二指肠溃疡,阿齐霉素Azithromycin：唯一十五环内酯。,结构和化学性质：在大环内酯的9位上杂入一个甲氨基。阻碍了分子内部形成半酮缩醇的反应，因此与红霉素相比，对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍；碱性更强。,药学性质：对许多G-杆菌有较大活性，组织浓度高于血药浓度，体内半衰期比较长40-50h。阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质
10、，吸收后可被转运到感染部位（自动制导），达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。,2 林可霉素及其衍生物 Lincomycins and its Derivatives,林可霉素,克林霉素,林可霉素(lincomycin) 克林霉素(clindamycin) 作用机制与大环内酯类相同 不可逆结合到细菌核蛋白体50S亚基 抑制细菌蛋白质合成,林可霉素类,抗菌谱与红霉素类似 对各类厌氧菌强大杀灭作用 对G菌活性显著 所有G杆菌、肺炎支原体对其耐药,药理作用,敏感厌氧菌所致严重感染特效 对吸入性肺炎、肺脓肿疗效常优于青霉素 需氧G球菌所致呼吸道、骨、软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等 金
11、黄色葡萄球菌所致骨髓炎首选,临床应用,人工合成抗菌药,喹诺酮类 环丙沙星,磺胺类 磺胺嘧啶,硝基呋喃 甲硝唑、奥硝唑,是一类化学结构为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药 是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物 由于耐药、过敏及-LAs类出现临床上大部分已被其它抗菌药替代,磺胺类 (sulfonamides),甲氧苄啶 trimethoprim,TMP,抗菌谱磺胺类，单用易产生耐药性,复方磺胺甲恶唑（复方新诺明片，(TMP+SMZ),双嘧啶片 (TMP+SD),4-喹诺酮母核, 近年迅速发展 广谱、高效 口服吸收好，组织浓度高 与其它常用抗菌药无交叉耐药 不良反应相对较少,喹诺酮类(quin
12、olones),1962年 萘啶酸 （美国Sterling-Winthrop研究所）,1973年 吡哌酸,第一代,仅对G菌中等,血中游离药 物浓度低,仅用于尿路、肠道感染,pipemidic acid,诺氟沙星 norfloxacin 环丙沙星 ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin,第二代 20世纪80年代,早期氟喹诺酮类 fluoroquinolones,对G菌疗效青霉素族,一、二代头孢菌素,活性提高,抗菌谱扩大到G球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌 安全性较高,t1/2延长 临床综合疗效达到第三代头孢菌素水平,第三代 20世纪90年代,左氧氟沙星levofloxac
13、in 司帕沙星sparfloxacin,杀菌、广谱 具有较长的PAE,即使血药浓度降至无法监测水平,仍有抑菌作用,药理作用,独特的抗菌机制,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,泰利必妥) 口服吸收迅速完全 生物利用度高 突出特点在脑脊液中浓度高 尿中排出量居喹诺酮类之首 抗菌高效,对G/厌氧菌及脆弱杆菌有效 甲硝唑(灭滴灵) 治疗敏感厌氧菌所致口腔、腹腔、妇科感染 肠阿米巴及阴道滴虫病 阿莫西林+甲硝唑牙周炎 胃肠道反应明显。 偶有严重不良反应,硝基咪唑类,2018/11/3,抗真菌药物,鹅口疮,义齿性口炎,氟康唑,亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。 口服效佳，有口服及注射制剂。穿透性强
14、。 广谱、抗菌活性强。 对深部、浅部真菌均有抗菌作用，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；预防易感人群真菌感染。 不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。,伊曲康唑,【抗菌谱】,广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。 目前作用最强的唑类抗真菌药。,【临床应用】,浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。 深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。,特比萘芬,【抗菌作用】,丙烯胺类，对浅部真菌有杀菌作用。 体外抗皮肤真菌活性：比酮康唑强2030倍，比伊曲康唑强10倍。 抗菌机制：抑制真
15、菌合成麦角固醇的关键酶 角鲨烯环氧化酶,特比萘芬,对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。 疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90。 用法：可外用也可口服。,【临床应用】,【不良反应】,发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。,唑类药物作用比较表,药物 抗菌谱 用药 亲脂性 临床应用 不良反应浅部 深部 方式,克霉唑 有效 效差 外用 低 浅部真菌病 多皮肤粘膜念珠菌病 咪康唑 有效 效差 外用 皮肤粘膜真菌感染静滴 低 深部真菌病替代用药 多口服 轻度食管真菌感染 酮康唑 有效 有效 口服 低 深部真菌病 多外用 浅表皮肤粘膜念珠菌
16、病 氟康唑 有效 有效 口服 高 念珠菌病、隐球菌病 少注射 真菌性脑膜炎*AIDS病人的念珠菌病 伊曲康唑 有效 有效 口服外用高 浅部真菌病 较少口服 深部真菌病,备注：*表示首选,2018/11/3,抗病毒药物,2018/11/3,抗病毒药物,阿昔洛韦 利巴韦林,2018/11/3,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病 抗结核病药分类： 一线药物 疗效高、不良反应少 二线药物 毒性大、疗效较大,抗结核病药 (antituberculous drugs),2018/11/3,第一线抗结核病药 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素 第二线抗结核病药 对氨水杨酸、环丝氨酸、卡那霉素、氧氟沙星 、
17、环丙沙星、阿米卡星、卡那霉素,2018/11/3,高效低毒 使用方便、价格低廉 口服吸收迅速完全 穿透力强,易于扩散全身组织细胞 可透过胎盘,乳汁中浓度,异烟肼 (isoniazid,INH,雷米封),2018/11/3,作用机制： 抑制结核分枝杆菌特有的重要成分 分枝菌酸合成 细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力 分枝菌酸为结核分枝杆菌特有,2018/11/3,临床应用 治疗各型结核病首选 对新发渗出性病灶疗效最好 一般应联合用药,以防耐药 对急性粟粒性结核及结核性脑膜炎应增大剂量,必要时采用ivgtt,2018/11/3,不良反应 一般治疗量发生少且轻 神经系统毒性 周围神经炎 手脚疼痛、麻木、
18、震颤 中枢症状 失眠、兴奋甚至惊厥 异烟肼结构类似维生素B6阻碍后者利用并加速排泄,致B6缺乏,2018/11/3,口服吸收迅速完全 应空腹服药 穿透力强,易于扩散全身组织体液易进入细胞、结核空洞 可透过胎盘 利福平及其代谢物呈桔红色,用药者排泄物可着色,利福平 (rifampicin),2018/11/3,广谱抗菌 对结核杆菌、麻风杆菌和G球菌尤其是耐药金葡菌抗菌作用强 对G菌、某些病毒和砂眼衣原体也有效 抗菌作用强 穿透力强,药理作用特点,2018/11/3,特异性抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶 阻碍mRNA合成 蛋白质合成停止 对人体细胞RNA多聚酶无作用,作用机制,2018/11/3
19、,早期用药 以渗出为主,血循环完整,药物易进入病灶 结核菌生长代谢旺盛, 对药物敏感联合用药 足够剂量和疗程及规律性用药,抗结核病药用药原则,2018/11/3,目前常用短期强化疗法 异烟肼、利福平及乙胺丁醇联合用药3-6个月以尽快控制症状 病情明显好转后继续使用两种药物巩固治疗至少1年,2018/11/3,抗生素的合理应用,2018/11/3,一、抗菌药应用中存在的问题 1. 抗生素的滥用 1) 病毒感染性疾病 2) 非感染性疾病 3) 发热原因不明的疾病 4) 昏迷、休克等情况预防性使用抗生素。 5) 无指征或指征不明确的预防用药 手术前、术中和术后滥用。,2018/11/3,2. 盲目选
20、用对病原体感染无效或疗效不强的药物 3不能根据细菌对药物敏感度的变迁来选择药物 4. 不能根据病原体、机体、药物等综合因素制定合理的个体化方案和剂量。 5. 用药途径、方法、剂量、疗程不当 6. 多种抗生素合用和联合用药不当,2018/11/3,抗生素合理应用的基本原则一、尽早确立病原学的诊断二、抗生素的选择1.抗菌谱: 抗菌谱务必使其与所感染的微生物相适应。2.根据致病菌的敏感度选择抗生素,2018/11/3,3. 药动学特性 感染部位达到有效的抗菌浓度。如骨关节感染时可选用氯洁霉素、洁霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类。脑膜炎时可选用氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氟喹诺酮类、头孢呋辛、头孢他啶
21、、异烟肼等；尿路感染时可选择磺胺类、青霉素类、氨基苷类、呋喃类、喹诺酮类等。,2018/11/3,胆道感染可选择红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出的药物病情较重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基甙类联合应用等。,2018/11/3,4根据患者的生理、病理、免疫等情况用药 新生儿、老年人、妊娠妇女、哺乳妇女、肝肾功能不良,2018/11/3,抗菌药物的治疗性应用,明确诊断 适宜的剂量、疗程和给药方法 综合疗法,2018/11/3,一四、 抗菌药的联合应用 1联合应用的目的 是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免耐药性的产生。2联合应用抗生素的指征 1）不明原因的
22、严重感染 2）单一药物不能控制的混合或严重感染， 3）长期用药细菌有可能产生耐药者 4）增强疗效，降低不良反应， 5）临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。,2018/11/3,3联合用药的结果,繁殖期杀菌如青霉素类、头孢菌素类,+,静止期杀菌如氨基甙类、多粘菌素,协同增强,速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类,拮抗,慢效抑菌剂，如磺胺类等,提高疗效,静止期杀菌如氨基甙类、多粘菌素,增强或相加,+,+,+,2018/11/3,4联合应用的原则两种杀菌药物的联用可获协同作用；两种抑菌药物的联用可获累加效果；杀菌药和抑菌药效果不定，可能会出现拮抗；作用机制相同的同一类型的药物不宜联用；毒性相同的药物不宜联用；不宜联用两种以上的抗生素，除了需要长期应用抗生素治疗的疾病外，一般联合用药以一周为宜。 5临床常见联合用药,思考题,1.抑制细胞壁的合成的抗菌药物有什么优点？ 2.试述头孢菌素I、II、III代的特点及比较？,
