1、冠状动脉痉挛发病机制和临床研究进展,中国医科大学附属第一医院曾定尹,冠状动脉痉挛研究的历史,19世纪 初,20世纪 中期,20世纪末至今,1910年Osler认为，冠状动脉粥样硬化时，任何用力可引起心肌缺血和痉挛。1927年Gallavardin首先提出CAS可导致冠状动脉闭塞,1951年Prizmen tal首次报道了变异型心绞痛发作时心电图表现ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva 经冠状动脉造影、 1977年Mescri的病理生理学观察均支持,随着冠状动脉造影技术在临床的广泛应用，发现冠状动脉痉挛也可发生于稳定性和不稳定性心绞痛患者。Bertrand报告心绞痛连续冠脉造影
2、中CAS发生率达11.4，新近AMI中20有CAS,18世纪 中叶,18世纪中叶病理学家在AMI猝死的患者尸检中发现5070的AMI患者冠状动脉固定狭窄50。1845年Latham首先提出CAS可致心绞痛,器质性狭窄与痉挛同样能造成心肌的缺血或坏死,CAS发病特点,冠状动脉痉挛发作的时间节律,Time of day,Number of episodes,Diurnal distribution of the ischemic episodes in patients with variant angina.The attacks occur most often from midnight t
3、o early morning,冠状动脉痉挛的血管内超声所见,CAG: 痉挛处血管影象正常或无明显狭窄(50%)，可发生次全闭塞或完全闭塞IVUS: 冠脉痉挛局部AS早期变化，少有钙化和纤维化,Normal Atypical chest pain Exertional angina Angina at rest Recent myocardial infarct Old myocardial infarct Valvular disease Cardiomyopathy,Frequency of provoked coronary artery arterial spasm in 1089 p
4、atients undergoing arteriography,From Michel E Circulation 1982,Vol 65 No71 299-1304,AS 59 CAS,内皮损伤慢性炎症反应植物神经紊乱,吸烟是冠状动脉痉挛最主要的后天危险因素,血管痉挛的多因素回归分析,慢性炎症与冠状动脉痉挛的关系,Non-spasm group(n=87) spasm group(n=112) p value Age(years) 64.4 1.2 64.5 1.0 0.9265 Men 34/87 65/112 0.0080 BMI 25.1 0.4 24.3 0.4 0.147 Hyp
5、ertension 52/86 52/111 0.0576 HDL-C 110.6 2.9 108.7 3.2 0.6562 LDL 197.4 3.4 195.0 3.7 0.6418 Hs-CRP(mg/L) 0.5(0.2-7.8) 1.2(0.2-9.0) 0.00052 (mg/L) 14/87 41/112 0.00133 (mg/L) 9/87 23/112 0.0522 LEF(%) 74 0.9 72.5 0.9 0.2617,CAS与临床疾病,CAS导致ACS机制,冠心病猝死临床病理证实：CAS所致血管收缩压力和切应力增高时纤维帽的张力增加 斑块破裂 ACS 实验性冠脉痉挛
6、 冠脉内皮细胞功能受损 血小板活化、TXA2增高、PGI2显著减少 血小板聚集，血栓形成,变异型心绞痛 （Prinzmetal心绞痛 血管痉挛性心绞痛）,临床特点 无明确体力劳动和情绪激动诱因 明显时间节律性 静息时或午夜至凌晨发生 长时间的CAS可致AMI、恶性心律失常或猝死 可能与体内某些物质功能达到一天峰值有关 晨起受体占优势，易引起CAS,午夜,6 pm,中午,6 am,甘油三酯,胆固醇,胰岛素,体温,FEV1,促甲状腺激素,红细胞,血红蛋白,自然杀伤细胞活性,血粘度,血小板粘附,儿茶酚胺峰值,睾酮,醛固酮,皮质素,促卵泡素，促黄体素,促肾上腺皮质激素,嗜酸性细胞,褪黑激素,催乳素,淋
7、巴细胞,血小板,白细胞,胃酸分泌,磷酸酯酶,尿酸,人体内多种物质功能达高峰的时间,Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15,纤维蛋白,变异型心绞痛 （Prinzmetal心绞痛 血管痉挛性心绞痛）,易感人群 age（年轻多见） sex（女性多见） 吸烟 A型性格、高脂血症、酗酒、高胰岛素血症、镁缺乏、长时间硝酸盐接触,LAD最为常见次为RCA、LCX再次第1对角支(D1)和后降支,CAS常见部位,冠脉正常：RCA多于LAD CAG示冠脉粥样硬化：狭窄呈半月型或偏心性 易发痉挛严重同心圆病灶部位 少发生痉挛偶发CAG表面“正常” 的冠状动脉,冠状
8、动脉解剖形态与痉挛,多无冠心病，CAG可正常，也可发生次全闭塞或完全闭塞,痉挛可呈局部性、弥漫性；单支、多支同时发生,IVUS示 CAG正常的血管处常伴有一定程度AS改变临床表现不与冠状动脉狭窄程度成正比,1,2,3,血管病理,男性,40岁. 胸痛发作 凌晨2-3时,发作时心电图,AVF导联ST段上抬，吸烟 20支/日 20年。马来酸麦角新碱20ug右冠状动脉内注射,RCA完全闭塞。给予异舒吉后痉挛很快完全解除。,冠状动脉痉挛 激发试验一例,冠脉痉挛的临床评价指标,临床上尚缺乏直接定量的诊断检查手段 冠状动脉痉挛激发试验：a 麦角新碱激发试验（因麦角新碱的副作用过大，现已少用）；b 乙酰胆碱激
9、发试验；c 其它无创伤激发试验 其他有希望的无创检查手段：运动负荷心肌显像、运动负荷心电图,乙酰胆碱激发试验,国际国内尚无统一标准。如欧洲医院乙酰胆碱激发试验通行标准为在50-60g的激发剂量下冠脉出现75%-90%的可逆性缩窄；而在日本标准为在100g的激发剂量下冠脉出现99%的可逆性缩窄,一个适合国人的乙酰胆碱激发试验标准,临床症状（胸痛）和冠脉受激发收缩双标准，经比较，认为国内乙酰胆碱激发试验标准应为在60g的激发剂量下冠脉出现90%的可逆性缩窄伴胸痛（有或无心电图改变）。这个标准对国人是安全有效的Dose protocols of acetylcholine test in Chine
10、se；Chinese Medical Journal 2004 ; 117 ( 10) : 1564-1566,治疗,无突破性进展 解痉药物 硝酸酯类、CCB 受体阻滞剂有一定疗效 Rho激酶抑制剂尚缺乏循证医学证据 受体阻滞剂、aspirin可能加重病情,临床对冠脉痉挛的治疗进展,近距离放疗：近距离放疗是一种为大多数人看好的治疗支架植入术后再狭窄的方法。国外报道了一例冠脉痉挛的近距离放疗成功案例，值得今后在实践中检验,Successful brachytherapy of coronary vasospasm；T Chatterjee1, P D Juelke2, P Thum2 and P
11、 Erne1 ； Heart 2003;89,3.,2.,4.,1.,1973年Kenp 典型劳累型心绞痛、CAG正常 CAG正常的心绞痛综合征,1983年Opherk 病变可能在冠状动脉的心肌内分支“心脏X综合征”,1991年Cannon 冠状动脉微血管痉挛所致“冠状微血管性心绞痛”,目前观点 小冠状动脉扩张储备功能减低及冠状动脉痉挛 痉挛部位在CAG不能显影的冠状前小动脉心理和精神因素是重要影响因素,冠状微血管性心绞痛CMSA,血管收缩介质,EC/平滑肌细胞 比例及功能失调,血管松弛因子,微血管内 径小，对 血管收缩 物质和内 皮素儿茶 酚胺特别 敏感,冠状微血管较冠脉 心外分支更容易痉挛
12、,CAS致CMSA机制,注：冠状微血管指冠脉心肌内分支系统,CAS致CMSA机制,冠脉微血管是调节心肌灌注的主要功能部位 局部神经及体液因素调节失衡 血管异常收缩 远端局部心肌缺血 腺苷释放增多 刺激心肌/血管内皮腺苷受体 通过传入神经引起胸痛,CAS致CMSA机制,近年来较为重视心理和精神因素对CMSA患者的影响Roybyme等观察15例CMSA，11例呈现恐慌、焦虑和紧张，其中7例作乳酸静脉滴注-自主神经功能反应试验，3例测出交感神经系统功能亢进，同时发生心绞痛Beitman等对72例CAG正常但仍有心绞痛发作的患者，进行长达平均38个月的随访，其中同时诊断为焦虑综合症者31例，结果显示，
13、全部患者随访期间均未发生心肌梗死，合并焦虑综合症的31例，仍有较频繁发作，26例患者焦虑可以引起心绞痛发作。服用安定剂后可短时间控制症状。无焦虑综合症的41例中，随访期间，心绞痛发作频率低，缓解期长，可见精神-心理因素是CMSA患者心绞痛发生的重要因素,治 疗,诊 断,多见于年轻或中年女性，常无CAD危险因素。临床依据：有典型或不典型劳累型心绞痛，EET “+”或MPI显示心肌缺血证据而CAG正常者则予以诊断。与非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋间神经痛及心脏神经官能症和主动脉夹层及肥厚性心肌病等疾病相鉴别。,尚无特异方法。药物治疗以缓解心绞痛和改善冠脉微循环为主。CCB如硝苯地平或硫氮唑
14、酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有扩张冠脉心肌内分支疗效。-blocker用于微血管性心绞痛有效。硝酸盐类能改善部分患者症状，但不能提高运动耐量。,冠状微血管性心绞痛的鉴别诊断和治疗,无症状心肌缺血（SMI）,定义：指患者无心绞痛或心肌缺血相关主观症状，而经验检查发现有客观证据的一过性心肌缺血，是冠心病的一种特殊类型，又称无痛性心肌缺血或隐匿性心肌缺血,SMI发病率,SMI MI后或心绞痛，可无临床症状 SMI AP劳累诱发心肌缺血的75%UAP：84%AMI：30% 预后 MI后无症状、EET “一” 1年病死率为2-3%（猝死占0.7%）EET “+” 1年死亡率27%（猝死率16%）,SM
15、I与有症状心肌缺血,无病理生理意义区别 发生率高：SMI：有症状心肌缺血约为45：1 易忽视，更具潜在危险 严重心律失常比例高，可能与SMI不被感知，导致长时间心肌缺血有关 糖尿病患者中，SMI是预测MACE的独立危险因素,SMI发病机制,基本与有症状心肌缺血相同 不同之处： 缺血程度轻，未达痛阈痛阈个体差SMI早期，体内内啡肽、脑啡肽增高，具有镇痛作用 心肌的缺血预适应机制（心肌顿抑、心肌冬眠）患者情绪和性格原因 精神心理因素异常比例大，CAS在发病机制中占重要地位,易患人群,60y老年人 冠心病合并糖尿病患者 高血压患者 MI后患者 CABG术后病人 长期精神紧张患者,治疗,-blocke
16、r pepine ASIST试验 阿替洛尔 抗血小板药aspirin CCB 他汀类 ,预后,据报道：48hDCG中SMI6次，1年内心血管MACE为32%SMI 25次，MACE为25%SMI2次，MACE为13%,冠状动脉痉挛机制,强调RhoA/ROCK的痉挛信号通路,钙调蛋白,细胞膜,肌球蛋白轻链激酶,磷酸化肌球蛋白轻链,激活的小G蛋白,RhoA激酶,肌球蛋白轻链磷酸酶,磷脂酶,强调钙、钾离子通道作用的痉挛信号通路,1,2,3,4,磷脂酶,强调氧化应激和ROS的痉挛信号通路,强调神经体液机制 的痉挛信号通路,PKG通过多条途径引起平滑肌细胞舒张,其他,MLCK的非钙离子依赖活性在痉挛持续
17、中的机制 内皮受损机制 血管紧张素转换酶基因多态性、一氧化氮合酶基因突变等遗传机制,痉挛基础研究,血管痉挛动物模型,尚无公认的血管痉挛动物模型 原因：1 对血管痉挛地位被低估2 血管痉挛机制尚不明确3 血管痉挛模型评估尚无统一认识4 基因敲除动物模型尚在研究中,本课题组血管痉挛动物模型的建立,稳定性好 重复性好 指标可靠 获“973”课题支持,小 型 猪 模 型 实 验 步 骤,对照组,模型组,正常饮食1W,正常饮食1W,小型猪开胸手术(分离LAD,LCX),包裹生理盐水,包裹IL-1（2.5g),冠脉造影(2w后），诱发痉挛实验(5-HT),对照组 HE染色(4) 模型组 HE染色(4),内
18、皮,中膜,外膜,中膜,内膜,外膜,*模型组CA,NIA与对照组相比, P0.05。,猪冠脉外膜炎症反应包裹血管段内膜增殖,5-HT诱发IL-1包裹病变血管段痉挛,痉挛前 痉挛后,血管炎症因子表达,假手术组 模型组 MCP-1/GAPDH 12.43.14 63.013.83a P-选择素/GAPDH 23.44.41 74.43.12a E-选择素/GAPDH 79.112.1a VCAM-1/GAPDH 28.64.46 87.76.12a ICAM1/GAPDH 14.60.54 54.19.01a 注:模型组与假手术组相比，a为P0.05,Rho激酶RT-PCR mRNA电泳图,MBS-
19、P Western Blot检测,注：1、2为 对照组 3 、4为模型组,1,3,2,4,对照组 模型组,通络方剂干预研究,普通饮食组 TXL干预,冠状动脉痉挛情况,组别 血管段 阳性 阴性 通心络组 12 2(17） 10（83） 对照组 12 11（91） 1（9）注：通心络组与对照组相比X2=17.33.84,P0.05.,IL-1诱导外膜炎症反应,NIA,痉挛血管段,相同剂量5-HT诱发冠脉痉挛,自适应 自调节 自修复 能力提高,通络方药,Rho-激酶,炎症因子,课题简介,服务于“973”项目 通络方药对冠状动脉痉挛/脉络绌急作用及其机制的研究 旨在深入研究冠脉痉挛分子机制 在已建立的血管痉挛模型中，就ROS、eNOS/NO/PKG、RhoA/ROCK、交感神经、L-Ca2+通道、BKca通道等方面展开探讨，并已取得一些成果。希望有机会与国内外同行交流、合作 Email: Tel:024-83282602,Thank you!,
