1、晚期大肠癌一线规范化治疗目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 /老年或者体力状况较差目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 /老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复
2、发，新辅助化疗后，转化治疗后目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 /老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后中国恶性肿瘤发病与死亡 (2010)排名 发病率 死亡率城市1 肺癌 肺癌2 乳腺癌 肝癌3 胃癌 胃癌 结直肠癌 结直肠癌5 肝癌 食管癌乡村1 肺癌 肺癌2 胃癌 肝癌3 肝癌 胃癌4 食管癌 食管癌5 乳腺癌 结直肠癌
3、Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.5全球结直肠癌发病率状况 结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平 2012年我国新发病例约 25万GLOBOCAN 2012男性结直肠癌年龄标准化发病率（每 10万人）全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势1. GLOBOCAN 2012; 2. 2006年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9； 2007年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8； 2008年： W Chen, et al.
4、 Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21； 2010年 : W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al. Ann Oncol 2013; 24(10):2657-2671. 发达国家死亡率的下降可能得益于 3： 早期筛查和诊断率的提高 化疗药物和放疗技术的进步 疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每 10万人）发达国家 1 中国 2中国结直肠癌的规范化治
5、疗势在必行 根据 2008年 WHO公布的数据，我国结直肠癌 5年生存率仅为 32 ，而北美为 61 。显而易见， 我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距。中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志 2011年 11月第 18卷第 11期目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 /老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的
6、价值Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤 /疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制 /低毒无症状Group 3患者目标 最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期目标导向下的个体化治疗目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多发转移无
7、手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 /老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤 /疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制 /低毒无症状Group 3患者目标 最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高
8、生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期初始可切除肝转移的治疗策略 :新辅助化疗 vs 直接手术？优点 体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性 早期控制微小转移 使切除更容易、更彻底 部分短期内快速进展者免于手术之苦缺点 化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会 化疗毒性增加手术和并发症风险 过度治疗反应（完全缓解 PCR） “ 可切除 ”“ 不可切除 ”新辅助治疗新辅助化疗方案选择的基本原则 有效性： 对晚期肠癌有效的方案均可（联合） 不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合 安全性： 个体化裁量 不主张三药联合或联合靶向，毒性增加New EPOC研究显示 :西妥昔单抗联合化
9、疗 PFS没有获益Bridgewater, et al. ESMO 2014. Abstract 542P可切除或边缘可切除结直肠癌肝转移KRAS (外显子 2) WT mCRC(N=272) 单纯化疗12周 (n=134)西妥昔单抗 + 化疗12周 (n=137)R手术单纯化疗12周 (n=134)西妥昔单抗 + 化疗12周 (n=137)手术 随机、 III期、多中心、开放研究 . 主要终点： PFS 结果显示：西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组 缩短 PFSRAS全野生型人群的 PFS化疗基础上增加西妥昔单抗后，中位 PFS 从 24.5个月缩短至 14.3个月HR 1.54 95% CI
10、 (0.90 2.59)p=0.1180 20 501.00.80.60.40.20403010PFS 单纯化疗 (n=50)化疗 + 西妥昔单抗 (n=67)时间 (月 )0.000.250.500.751.000 12 24 36 48 60时间 (月 )PFS化疗组 (n=116)：中位 20.5个月西妥昔单抗组 (n=117)：中位 14.1个月HR=1.49; 95%CI=1.04-2.12; P=0.030KRAS野生型人群的 PFS（ ITT）目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多
11、发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 /老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值， 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤 /疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制 /低毒无症状Group 3患者目标 最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗
12、耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期初始不可切除肝转移的治疗策略：转化治疗 or姑息治疗？对 mCRC有效的全身治疗方案均可用于转化性治疗靶向药物BEV、 C-225 PanitumumabAflibercept OXA CPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI两药方案2008年首次报道不可切除肠癌肝转移以XELOX行转化治疗Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1): 6570. ECOG：美国东部肿瘤协作组Coskun U et al. Neoplasma 2008; 55(1):
13、 65-70. XELOX化疗后完全切除率 11.4%,显著延长生存期7名（ 37.2%）患者 PR4名（ 11.4%）患者接受了完全切除手术（ 4/35）0.30.40.50.60.70.80.91.0 非手术（ 31/35）0 4 8 12 16生存率时间 (月 )截止研究发表时，手术患者中位生存时间尚未到达中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少神经病变 恶心呕吐 口腔黏膜炎腹泻XELOX方案安全性良好奥沙利铂 /伊立替康方案转化性化疗后转移瘤的手术切除率 化 疗方案 病例数 切除率 R05-年 OS含奥沙利铂的方案Giaccheti, 1999 151 51% 38% 50%Giacchet
14、i, 2000 100 32% 21% -Adam, 2001 701 13.5% 13.5% 35%Alberts, 2003 42 36% 33% -Tournigand, 2004 111 22% 13% -Colucci, 2005Takahashi，2012Maughan,201118236914.4%39%13%-36%13%62%(1年 OS)-含伊立替康的方案Ducreux, 2003 55 32% - -Pozzo, 2004 44 31% 28% -Tournigand, 2004 109 9% 7% -Colucci, 2005Zhao,2010178485.1%48%-
15、55%(1年 OS)-(K)RAS WT：化疗西妥昔单抗的临床研究研 究 方 案 N 反应率 (%) ITT切除率(%)生存(月 )CrystalFOLFIRIFOLFIRI+ cetuximab348 4057 4.5*9.8* 20.023.5OPUS FOLFOX4FOLFOX4+ cetuximab134 3457 4.1*9.8* 18.522.8CELIMFOLFOX/FOLFIRIR+ cetuximab110 70 33* -POCHER FOLFOXIRI+ cetuximab 43 79 60* -ITT：化疗贝伐珠单抗的临床研究研 究 方 案 N 反应率(%)ITT切除率
16、(%)生存(月 )Kopetz FOLFIRI + Bev 23 74 17 NRHurwitz IFL + BevIFL 402411 4535 22.616.7Seium OCFL alternating 30 78 23 25.4Quenet FOLFIRINOX 25 72 56 #所有病例； *仅有肝转移者三药方案的安全性：毒性较大 !诱导治疗期 维持治疗期目 录 中国结直肠癌发病现状 晚期结直肠癌一线规范化治疗 可切除 /潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗 多发转移无手术机会者：姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展
17、缓慢 /老年或者体力状况较差 特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤 /疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制 /低毒无症状Group 3患者目标 最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期奥沙利铂 /伊立替康为主方案
18、 :疗效相似Study Year Patient numbersMedian PFS/TTPMedian OSWeighted PFS averageWeighted OS averageFOLFIRIDouillard 2000199 6.7 mo 17.4 mo 7.6 mo 18.9 moTournigand 2004113 8.5 mo 20.9 moColucci 2005164 7.0 mo 14.0 moKohne 2005214 8.5 mo 20.1 moFuchs (BICC) 2007144 7.6 mo 23.1 moFOLFOX/XELOXde Gramont 200
19、0210 9.0 mo 16.2 mo 8.2 mo 18.2 moGoldberg 2004267 8.7 mo 19.5 moTournigand 2004111 8.0 mo 21.5 moColucci 2005172 7.0 mo 15.0 moCassidy FOLFOX 2006317 7.7 mo 17.7 moCassidy XELOX 2006317 7.3 mo 18.8 moDucreux FOLFOX 2007150 9.7 mo 18.4 moDucreux XELOX 2007150 9.3 mo 19.9 moV308研究显示 :FOLFOX/FOLFIRI互为二线 ,疗效相似Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229237OSEnd PointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR 56 54 .26PFS 8.5 8.0 .26OS 21.5 20.6 .9930
