1、第三章 新药临床研究,主要内容,新药的概述 新药研究的基本过程 新药临床研究的具体内容,一、新药的概念及其分类,指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。 分为中药、化学药品和生物制品三大类。,二、新药研究的基本过程,药学研究 药理学研究 毒理学研究,（一）临床前研究,目的： 确定药物的安全性和有效性,（二）临床研究,临床试验：、期 生物等效性试验,三、新药临床研究的内容,临床试验：、期 生物等效性试验
2、,（一） 我国新药临床试验分期和要求,期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 内容：药物耐受性试验与药代动力学研究 试验对象：健康志愿者（1845y）患者有显著潜在毒性的药物 受试例数：2030例（各半）,. 耐受性试验,1、试验分组： 试验人数：2030名、每组68人毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大逐组进行 样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-4人，接近预计治疗量时，每组6-8人。 终止试验时间：最大剂量或出现不良反
3、应 不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。,2、初始剂量的确定 一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。 新类型新药可用下列方法： （1）Blach well法：敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60 （2）改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的 1/60 以四者中最低者为起始剂量 （3）Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100,例：某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠 LD50 3000 mg/kg，大鼠 LD50 960 m
4、g /kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180 mg/kg。 按 LD50 的1/600 及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg、1.5 mg/kg及3 mg/kg 取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂量确定为1.5 mg/kg（约100 mg/人）,3、最大试验剂量的确定 预计最大剂量一般以临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。 或用动物在长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的 1/10 。 或动物最大耐受量的1/5 - 1/2 。 当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反应时，虽未达最大剂量，亦应终止试验
5、。,4. 剂量递增方法：改良Fibonacci法n，2n，3.3n，5n，7n，此后依次递增前一剂量的1/3。,. 药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax），清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积（AUC）等 .,判断受试药在单次应用后的 吸收状况、分布范围、消除速率。,期临床试验,对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 目的：在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应症和不良反应。也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 试验方法：随机盲
6、法对照临床试验。 试验对象：病人，不少于100例。,对照性临床试验的设计原则（四R）,1. 受试对象的选择应具有代表性（Representativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准 2. 试验分组的随机性（Randomization）具相等机会，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。 3试验结果应具有重复性（Replication）。 4临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床统计学要求，且要方便易行。,期新药临床试验设计,1. 对照试验： 一组：试验新药 另一组：已知有效药物（或称标准药物）阳性对照或无药理效应的安慰剂 阴性对照,17,对照药的选择
7、,阳性对照药 国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。 应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理、用药方式方面与受试药有一定可比性。,2018/11/3,阴性对照药（安慰剂） 不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。 试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。,19,安慰剂(placebo),安慰剂效应(placebo effect)安慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%安慰剂的不良反应 剂量效应相关性 安慰
8、剂在药物评价中的作用排除非药物因素的作用，降低假阳性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性排除精神作用在治疗中的作用排除疾病本身的自发变化,2018/11/3,20,使用安慰剂对照的注意事项,2018/11/3,2、常用对照性临床试验设计方法 （1）平行对照设计同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。,（2）交叉对照设计A组（受试药 洗脱期 对照药 ）TOR B组（对照药 洗脱期 受试药）ROT减少抽样误差以及顺序误差,随机对照试验类型表 _平行对照试验 交叉对照试验 _ 随机分组： 随机分组：治疗组A 治疗组I 先A药，后B药对照组B 治疗组II 先B药，后A药 随机分组：
9、 随机分组：治疗药物治疗组A 治疗组I ABCD治疗组B 治疗组II DABC治疗组C 治疗组III CDAB治疗组D 治疗组IV BCDA （或安慰剂对照组P） 随机分组： 随机分组：治疗药物或安慰剂治疗组A 治疗组I ABA+BP治疗组B 治疗组II PABA+B治疗组A+B 治疗组III A+BPAB安慰剂对照组P 治疗组IV BA+BPA _,3、随机化设计 目的：使试验对象被均匀地分配到以上两组中，不受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。 方法： (1)掷币法与随机表分配法 常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。,
10、(2)随机化区组方法（小样本） 1)二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。利用随机数字表中的数字 利用区组随机表随机分配 2)配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由若干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。,4、 盲法试验不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药。 目的：消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。,单盲法 （simple blind method）只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。,双盲法（double blind metho
11、d）试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。,双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmy trial technique) A药组加B药安慰剂，B药组加A药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同,27,双盲法和双盲双模拟法示意图,双盲法,双盲双模拟法,A药,B药,A药,B药,试验药 1 A药安慰剂,对照药 2 B药安慰剂,服A药组：,(A试验药，B安慰剂 14),服B药组：,(B试验药，A安慰剂 23),3,4,2018/11/3,5、 病例选择和淘汰标准 (1)根据专业要求确定选择标准 (2)根据统计学
12、要求确定选择标准 注意：在试验过程中不得任意取舍病例,6、 评价标准,疗效标准,我国的4级评定标准：痊愈（cure）症状、体征、检查、特异指标等4项指标恢复正常；显效（markedly improvement）尚有一项未恢复正常；进步（improvement）2项未恢复正常；无效（failure）治疗3天后患者无改善，反而加重。有效（率） = 痊愈+显效,安全指标,不良事件（异常症状、体征、检查或特殊检查） 是否符合此类药常见不良反应类型；与用药发生的时间关系；停药后是否缓和；复用时是否重现；排除其他非药物因素（原发病、并发症、合并用药）,不良事件相关5级标准： 肯定有关：合理的时间顺序，符合
13、药物已知反应类型，减停反应消失，能排除其他因素；很可能有关：减停反应明显改善；可能有关：减停反应有改善，不能排除其他因素；可能无关：不太合理的时间顺序，不太符合药物已知反应类型，减停后反应改善不明显，非药物因素可解释该反应；肯定无关：不符合时间顺序，不符合药物已知反应类型，减停后反应无改善，非药物因素去除后反应明显减轻。-为不良反应。,严重不良反应24h内上报：监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门,7. 病人的依从性分析。 8. 临床资料的统计处理。,32,期新药临床试验,扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。 目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评
14、价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。为完成药品的使用说明书提供所需要的信息。 试验方法：足够样本量的随机盲法对照试验。,2018/11/3,33,应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。 病例数：试验组300例。 单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验 2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验 对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。,34,期新药临床试验,新药上市后监测（由申请人自主进行的应用研究阶段）。 目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关
15、系；改进给药剂量等。 试验方法：开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。 病例数：2000例。 虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。,试验内容包括： 对药物提供更可靠的评价依据。 以特殊病人为对象的临床试验;对特殊对象进行临床用药评价。 补充临床试验，在试生产期按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。 不良反应监测，以发现一些发生率低的不良反应。,生物等效性（bioequivalancy, BE）：指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度的差异有无统计学意义。 通过与参比制剂的吸收程度和吸收速度的比较，来评价受试制剂与参比制剂是否生物等效，是一种评价药品疗效和不良反应的间接方法。,（二）新药的生物等效性试验与设计,BE的通常研究方法：用生物利用度（BA）的研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。 内容：生物利用度比较试验随机对照试验 试验设计的原则和要求参照II期临床试验的设计要求。,试验设计 1、受试对象 2、参比制剂 3、给药途径与剂量 4、给药方案 5、血（尿）药浓度测定方法 6、取样时间 7、参数的计算 8、统计分析及生物等效性评价,药品临床试验的最低例数 药品注册管理办法2005年,
