探索与希望他汀2008循证医学之路.ppt

1、探索与希望 他汀2008循证医学之路,第二军医大学附属长海医院心内科郑兴,2009711 北京,他汀 22 年的辉煌历程,他汀与CHD循证医学发展三阶段,接受现代综合治疗的冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益,与安慰剂相比，证实他汀可减少冠心病或多种危险因素患者的心血管事件发生率和总死亡率（二级预防）,CARDS,AFCAPS/TexCAPS,1998,对于血脂增高无冠心病患者，证实他汀可降低心血管事件发生率（一级预防）,WOSCOPS,1995,PROSPER,HPS,2002,MIRACL,2001,1994,4S,1996,CARE,1998,LIPID,LIPS,2005,他汀循

2、证医学历程 回顾篇,他汀14年循证医学历程 一级预防,LDL-C较基线 变化(%),心血管事件 变化(%),总死亡率 变化(%),LDL-C基线 （mmol/l）,95年 WOSCOPS,98年AFCAPS/ TexCAPS,31,22,3.89,5.05,与对照组无差异,Shepherd J et al. N Engl J Med1995;333:1301-1307 Downs JR et al. JAMA1998;279:1615-1621,他汀14年循证医学历程 二级预防（与安慰剂对照）,Pedersen TR et al. Lancet 1994;344(8934):1383-1389

3、 Sacks FM et al.N Engl J Med1996;335(14):1001-1009 LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357 Schwartz GG et al.JAMA2001;285(13):1711-1718 Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet2002;360(9326):7-22 Serruys PW et al.JAMA2002;287(24):3215-3222,3.66,28,24,3.90,3.22,52,16,与对照组 无明显差异,98

4、年 LIPID,3.43,24,22,31,（无统计学意义）,9,（无统计学意义）,以上经典循证医学试验证实了高胆固醇血症、 冠心病患者应用他汀类可以减少心脏事件的发生， LDL的降低确实伴随着心脏事件发生的降低。,他汀14年循证医学历程 二级预防（强化降脂）,总死亡率 变化(%),05年 IDEAL,与对照组 无明显差异,28,无统计学意义,与对照组 无明显差异,心血管事件 相对变化(%),与对照组 无明显差异,与对照组 无明显差异,与对照组 无明显差异,De Lemos et al.JAMA2004;292(11):1307-1316 Cannon CP et al.N Engl J Me

5、d2004;350(15):1495-1504 LaRosa et al.N Engl J Med2005;352(14):1425-1435 Pedersen TR et al.JAMA2005;294(19):2437-2445,心血管事件 绝对变化(%),05年 IDEAL,2.2,1.1,3.9,2.3,ULN:正常值上限,强化降脂的安全性,De Lemos et al.JAMA2004;292(11):1307-1316 LaRosa JC etal.N Engl J Med 2005;352:1425,A to Z 研究辛伐他汀80mg/日组3例出现横纹肌溶解。,强化降脂组LDL-

6、C降低更明显，对于减少心血管事件趋向于有益，但整体来讲心血管事件发生率绝对值下降并不明显(1.1%-3.9%)，并且几项研究均未显示出对总死亡率显著的影响。强化降脂组不良事件的发生，转氨酶的增高较常规治疗组明显增加。LDL-C需要达标，是否需要强化降脂临床医生应根据病人情况并充分考虑利弊。,强化降脂总结,他汀循证医学历程 进展篇,他汀治疗领域的最新探索,2008年公布的试验结果,阴性,阳性,他汀在心衰患者中的尝试,研究目的：,GISSI-HF,他汀是否能使心衰患者获益,GISSI-HF 研究设计,GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139,

7、GISSI-HF 研究结果,1年时瑞舒伐他汀组LDL-C较基线下降32%，然而HDL-C无变化。626名患者检测了 hs-CRP。3个月时瑞舒伐他汀组hs-CRP较基线下降16.6%，与安慰剂组有显著差异 （P0.0195),2.23,-32,-30,-25,-20,-15,-10,-5,安慰剂,瑞舒伐他汀,LDL-C较基线变化率,-35, 与安慰剂比较P0.0001,-4.6,-16.6,-20,-15,-10,-5,0,安慰剂,瑞舒伐他汀,hs-CRP较基线变化率,基线（mg/l）,2.17,2.71,与安慰剂比较P0.0195,GISSI-HF investigators. Lancet

8、 2008; 372: 123139,GISSI-HF 研究结果,GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139,虽然试验组LDL-C较安慰剂减低了30%多，但事件的发生没有减低，再次验证了CORONA试验的结论。,另一项心衰研究CORONA 研究结果,P 值*,危险比（95% CI）,RR=O.92(0.831.02),O.12,危险比 （95% CI）,支持瑞舒伐他汀,支持安慰剂,0.80,1.00,0.90,1.20,1.10,1.30,主要终点,心衰恶化,任何冠脉事件,任何原因死亡,心血管原因死亡,RR=1.00(0.821.22),R

9、R=0.92(0.821.04),RR=0.95(0.861.05),RR=0.97(0.871.09),1.00,0.18,0.31,0.60,Kjekshus J et al. N Engl J Med2007;357:2248-61,虽然瑞舒伐他汀组LDL-C较安慰剂组下降45%，但事件发生率无变化,阴性,37,68,侧重于心衰,40,GISSI-HF,63,73,侧重于心肌缺血,100,CORONA,心功分级III-IV级所占比例,平均年龄（岁）,终点事件,缺血性心衰所占比例,44.5%,LDL-C较基线下降,33.2%,所以，LDL-C的降低并不等同于临床获益。虽然瑞舒伐他汀组的LD

10、L-C明显降低,但并不能使心衰患者包括心肌缺血在内的心脏事件发生减少。,GISSI-HF 、 CORONA研究结论,他汀在主动脉瓣狭窄病人中的尝试,SEAS研究,SEAS 研究,试验背景,主动脉瓣狭窄是老年人的常见疾病，目前手术是唯一延缓疾病进展、缓解症状的方法,LDL-C是主动脉瓣狭窄的危险因素，可能参与了主动脉瓣狭窄的进展。,即往研究表明降脂治疗可以减少多种疾病的心脏事件的发生。,试验假设：通过将低LDL-C能够延缓主动脉瓣狭窄的进展，减少心脏事件,This information is drawn from a press release from CTSU,SEAS 研究设计,辛伐他汀

11、40mg 依折麦布10mg,终点 (最短随访4年) 主要终点 主要心血管事件（主动脉瓣相关疾病或动脉粥样硬化疾病） 次要终点 主要终点两个事件的分别构成,1873名轻中度无临床症状的主动脉瓣狭窄病人 无需要降脂治疗的明确指征 随机双盲多中心研究,安慰剂,This information is drawn from a press release from CTSU,强化降脂组LDL-C较安慰剂组降低了61%。绝对值下降76mg/dl。然而主要终点事件的发生两组无差异。,SEAS 研究结果,This information is drawn from a press release from C

12、TSU,SEAS 研究结论,对主动脉瓣狭窄病人进行严格的血脂控制，单纯主动脉瓣疾病事件发生率、主动脉瓣疾病和动脉粥样硬化疾病联合发生率均没有下降。主动脉瓣狭窄病人进行严格的血脂控制后，动脉粥样硬化疾病发生率似乎有下降趋势（15.7% vs. 20.1%），需要进一步的研究验证。,This information is drawn from a press release from CTSU,他汀联合依折麦布对粥样斑块进展的影响,ENHANCE 研究,已有研究表明，依折麦布与辛伐他汀联用可以 更低的降低LDL-C 12-19%。研究假设：依折麦布联合辛伐他汀比辛伐他汀 单药治疗能更好的延缓动脉粥

13、样硬化的进展。,ENHANCE 研究背景,Ballantyne CM et al. Circulation 2003;107:2409-15. Davidson MH etal. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-34. John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,ENHANCE 研究设计,辛伐他汀80mg依折麦布10mg （n356）,终点 (随访2年) 主要终点 颈动脉内膜中层厚度的变化 次要终点 颈动脉内膜中层厚度较基线减少的病人比例，新发颈动脉斑块病人比例，平均最大颈动脉内膜中层厚度较

14、基线变化值。,772名家族性高胆固醇血症病人 （接近81%的病人即往应用过他汀治疗） 前瞻、随机、双盲、活性对照，多中心研究,辛伐他汀80mg安慰剂 （n361）,安慰剂洗脱期6周,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,辛伐他汀+依折麦布,ENHANCE 研究结果,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,辛伐他汀组LDL-C较基线下降39%，辛伐他汀联合依折麦布组较基线下降56%,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,辛伐他汀,

15、辛伐他汀联合依折麦布,hs-CRP较基线变化,ENHANCE 研究结果,辛伐他汀组hs-CRP较基线下降23.5%，而辛伐他汀联合依折麦布组hs-CRP较 基线下降49.2%, 与辛伐他汀单药比P0.01,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,23.5%,49.2%,ENHANCE 研究结果,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,研究结束时尽管联合治疗组LDL-C较单药组下降明显，但两组主要终点颈动脉 内膜中层厚度无差异，且两组较基线均无显

16、著差异。,如何解读ENHANCE 研究？,ENHANCE研究带来了巨大的失望,CORONA、GISSI-HF、SEAS 研究为他汀寻找新的适应症所做的尝试失败ENHANCE 颠覆了人们对于他汀能够延缓颈动脉斑块进展的认识,辛伐他汀联合依折麦布组较辛伐他汀单药治疗组LDL-C绝对值下降17%，但两组没有显示出对动脉斑块影响的差异两组颈动脉内膜中层厚度较基线值无差异,如何解读ENHANCE 研究？,2008他汀的希望,他汀的降脂外作用在减少心脏事件中的重要程度？,JUPITER研究设计,17802人入组,所有入选人群男性50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。 LDL-C130mg/l,CRP2.0

17、mg/l且TG500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。,随机1:1,瑞舒伐他汀20mg/日,安慰剂,主要终点：心血管事件的发生,心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞 痛入 院治疗、动脉血运重建，心源性死亡,次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡,Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,危险比,支持安慰剂,0.60,1.00,0.40,0.80,1.20,支持瑞舒伐他汀,(95% CI, 0.30-0.70).,(95% CI, 0.67-0.97),危险比

18、95%CI,0.20,0.00,OR=0.80,OR=0.52,OR=0.46,(95% CI, 0.34-0.79),OR=0.53(95%CI,0.40-0.69),心梗、卒中，任何 原因死亡联合终点,P值,0.00001,0.0002,0.002,0.02,Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,JUPITER研究结果,瑞舒伐他汀组主要终点事件较安慰剂减少44%，心梗减少54%，卒中减少48%， 并且总死亡率减少20%。,对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的 人群，他汀

19、治疗可以使他们获益。他汀的抗炎作用可能 是减少心脑血管事件的机制之一。,JUPITER 研究结论,围手术期心脏事件高发，围手术期心源性死亡高达2% 回顾性研究提示围手术期应用他汀可以减少心脏事件,Pter K et al.JAMA2004;291:2092-99.,非他汀类降脂药,危险比,支持不用降脂药,支持降脂治疗,他汀 70159人,所有降脂药 77082人,OR=0.68,OR=0.81,OR=0.71,(95% CI, 0.67-0.75).,(95% CI, 0.70-0.95),(95% CI, 0.64-0.72 ),危险比95%CI,DECREACE III研究背景,DECRE

20、ACE III研究设计,入选患者随机分为,氟伐他汀80mg/日 阻滞剂,安慰剂 阻滞剂,中位37天,手术,氟伐他汀80mg/日 阻滞剂,安慰剂 阻滞剂,至少1个月,主要终点为术后30天内发生心肌缺血,次要终点为术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,安全性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解,497名患者，单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECRE

21、ACE III 研究结果,术后30天内心肌缺血发生率,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECREACE III 研究结果：次要终点,心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,15129630,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6,DECREACE

22、III 研究结果：炎症因子变化,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany,DECREASE III中，氟伐他汀显著降低心肌缺血事件的发生率和心血管死亡与非致死性心梗联合发生率。,DECREACE III 研究结论,氟伐他汀降低hs-CRP和IL-6的降脂外作用是心血管终点事件减少的主要原因之一。,JUPITERDECREASE III,2008年的两项阳性结果研究是 他汀降脂外作用减少心脏事件的有利证明,他汀循证医学 对临床治疗的指导,中国成人血脂

23、异常防治指南 2007年5月正式公布,冠心病调脂治疗的首要目标降低LDL-C！ 降低胆固醇的首选他汀！,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.,重视达标 不同危险度药物治疗开始值和达标值,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,他汀治疗建议,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35:

24、390-413.,根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗。,如需用药,判定治疗的目标值,根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距，考虑 是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求。,可单药治疗,根据作用强度、安全性、 药物相互作用选择相应的他汀,单药治疗不能达标,与其它降脂药物联合,中国门诊冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L（130mg/dl）,门诊冠心病患者1,城市男性,城市女性,18-44岁 75岁,18-44岁 75岁,2.73,1.98,2.56,2.09,3.36,中国人群平均 LDL-C水平(mmol/L)1,冠

25、心病患者 目标值2.59,1.胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15 2.叶平等,血脂与冠心病的性别差异, 解放军军医进修学院学报, 1998,19:26,陈旧性心肌梗死2,3.35,降脂达标，所需幅度,冠心病患者LDL-C目标值2.59mmol/L(100mg/dl) 中国冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L,1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419 2. .胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15)

26、:15,氟伐他汀（来适可）满足中国冠心病人群达标需求,1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419 2. .胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15,3.37 (130),2.59 (100),LDL-C目标,23%,38%,LDL-C值mmol/l(mg/dl),2.07 (80),31%,43%,中国冠心病 LDL-C平均值,氟伐他汀 40mg,氟伐他汀 80mg,高危人群LDL-C小于100mg/dl后， 更低的LDL-C临床获益极小,Rodney A et al. An

27、n Intern Med. 2006;145:520-530.,此研究为2004年4月1日2006年5月20日之间的1214个病例对照 研究综合数据分析结果,循证医学证据对临床治疗的指导,非缺血原因的心衰不建议处方他汀,DECREASE III,有学者提出更改指南，将他汀治疗纳入 围手术期用药之一,他汀的安全性 再次被关注的话题,SEAS研究试验组癌症高发,This information is drawn from a press release from CTSU,LDL-C的降低是否会使癌症的发病率增高再次引起了人们的关注。,他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高,Alawi A et a

28、l.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18,JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者，服用他汀1-6年。 发现LDL-C的降低与癌症的发生明显相关。,Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators。Lancet 2005; 366: 126778,LDL-C经他汀治疗后降低 1mmol/l不会导致肿瘤发生,此荟萃分析包括14个随机对照试验，共90056个病人,Stein EA, Int J Clin Pract 2006;60(9):102834,氟伐他汀（来适可）荟萃分析不增加肿瘤的发

29、生,更低的LDL-C是否会导致癌症目前尚无定论 需要更多的试验来证实,9000名患者 辛伐他汀联合依折麦布 vs. 安慰剂,目前两项独立设计的试验正在进行，可以进一步评估辛伐他汀与依折麦布联用癌症发生的风险 。,This information is drawn from a press release from CTSU,SHARP,IMPROVE-IT,11000名患者 辛伐他汀联合依折麦布 vs. 辛伐他汀联合安慰剂,横纹肌溶解 他汀最严重的不良反应,FDA 2008年9月在其药品安全通报中指出：胺碘酮与辛伐他汀联用增加横纹肌溶解的发生。2002年辛伐他汀说明书已经指出辛伐他汀与胺碘酮联

30、合应用时，剂量不要超过20mg/日。而此后到2008年又出现52例联合用药发生横纹肌溶解报道。其中15例是致命性的，5例遗留残疾，1例死亡。发病年龄55-88岁，10%的病人应用辛伐他汀不大于20mg/日，71%的病人合并第三种用药（利尿剂20人、受体阻滞剂18人、ACEI 16人，胰岛素11人）。,http:/www.fda.gov/cder/dsn/2008-summer/postmarketing.htm#amiodarone_simvastatin,联合用药后横纹肌溶解发生率增加的 可能机制,http:/www.fda.gov/cder/dsn/2008-summer/postmark

31、eting.htm#amiodarone_simvastatin,辛伐他汀胺碘酮,辛伐他汀,胺碘酮,抑制,CYP3A4,辛伐他汀与肌毒性,肌红蛋白与肾毒性,氟伐他汀独特的代谢途径确保 极少发生药物间相互作用,与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物,心血管药物 (钙

32、离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药（茶碱） 免疫抑制剂 (环孢素) 抑酸药（奥美拉唑）,辛伐他汀 阿托伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,来适可的途径,较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,PRIMO研究证实氟伐他汀肌病发生风险最低,Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-414,全称肌病风险预测研究，法国国内进行的观察性研究，共纳入7924人,药物的安全性是依从性的关键,卓越的临床效益,JAMA 2002,总 结,坚持他汀治疗可以改善心血管病愈后。LDL-C达标是降脂治疗的首要目标，LDL-C是不是越低越好，目前仍有争议。 他汀降LDL-C以外的多效性作用，对心血管事件的终点有着重要的影响。 他汀长期应用过程中要重视安全性，特别是联合用药时，总体上他汀是安全的，氟伐他汀的安全性更加出色。,谢谢！,