1、2011年执业药师考试（第一阶段） 药理第9讲,修身尊贤，止于至善,第二章 化学治疗药物,第1节 微生物药概论 一、常用术语 1.抗菌谱：每种药物抑制或杀灭病原菌的范围称为抗菌谱。 窄谱抗菌药：作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。 广谱抗菌药：抗菌范围广泛，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。,2.抗菌活性：是指药物抑制或杀灭病原菌的能力 。 最低抑菌浓度(MI C)：能够抑制培养 基内细菌生长的最低浓度 最低杀菌浓度(MBC)：能够杀灭培 养基内细菌的最低浓度。 3.
2、抑菌药：是指仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀 灭作用的药物， 如四环素等。 4.杀菌药：不仅能抑制而且能杀灭病原菌的药物 ，如青霉素类、氨基甙类等。,5.抗菌后效应(PAE)：抗菌药物与细菌接触一段时间，药物浓度下 降至低于最小抑菌浓度或药物全部排出后，仍然对细菌生长繁殖 继续有抑制作用，此现象称为抗菌后效应。PAE 时间反映药物对 作用靶位的亲和力和占据程度的大小。 6、化疗指数：是衡量化疗药物安全性的评价参数，一般可用感染动物的LD50/ED50或LD5/ED95表示,机体、病原体、抗菌药之间的关系,二、抗菌作用机制,1抑制细菌细胞壁合成细菌细 胞膜外 是一 层坚 韧的细 胞壁 ，能抗 御菌
3、体内 强大的 渗透 压，保护和维持细菌正常形态的功能。 2影响胞浆膜的通透性多粘菌素能选择性 地与细菌胞 浆膜中的磷酯 结合； 制霉 菌素和两性霉素等能与真菌胞浆膜中麦角固醇类物质结合。它们均能使 胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、糖和盐类等外漏，从 而使细菌死亡。,二、抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结构,3抑制蛋白质合成 细菌为原核细胞，哺乳动物是真核细胞，抗菌药物对细菌的核蛋 白体有高度的选择性毒性，但它们的作用点有所不同。 能与细菌核蛋白体 50S 亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制 的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素。 四环素能阻止氨基酰 tRNA 向 30S 亚基的
4、A 位结合，从而抑制蛋白质合成。 能与 30S 亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素(链霉素等)。它 们的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。 4抑制核酸代谢：喹诺酮类药物能抑制 DNA 的合成，利福平能 抑制以 DNA 为模板的 RNA 多聚酶。,固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,三、细菌的耐药性,耐药性：是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药敏感性降低或消失的现象。,获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,（一）耐药性（drug resistance）的概念,耐
5、药性的分类：,（二）细菌耐药性产生机制,1、产生灭活酶, 水解酶：如 -内酰胺酶,青霉素型：水解青霉素类,头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类, 氨基苷类钝化酶：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。 其他酶类,2、改变靶位结构,降低与抗生素的亲和力,（1）改变靶蛋白结构,（2）增加靶蛋白数量,如：金葡菌对甲氧西林的耐药,（3）生成耐药靶蛋白,多余的靶蛋白可维持细菌的功能与形态， 继续生长繁殖,3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内,如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药,4、改变代谢途径,如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利 用叶酸转化为二氢叶
6、酸,5、主动流出作用,喹诺酮类 大环内酯类,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,二、避免细菌耐药性的措施,要注意抗菌药合理应用，给予足够的剂量与疗程，必要的联合用 药和有计划的轮换供药。此外，开发新的抗菌药，改造化学结构， 使其有耐酶特性或易于透入菌体。,四、抗微生物药的合理应用,（1）明确病因，针对性用药 （2）根据PKPD原理指导临床用药 （3）根据患者生理病理情况合理用药 （4）严格控制抗菌药物的预防应用 （5）防止和杜绝抗菌药滥用 （6）防止联合用药的滥用,（三）联合用药,1. 增强疗效2. 减少不良反应3. 延缓或减少耐药性产生4. 扩大抗菌谱,联合用药目的：,1. 病因未明
7、的严重感染 如急性重症感染2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心 内膜炎3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑,联合用药的指征,第2节 -内酰胺类抗生素,青霉素【药动学】不耐酸，口服被胃酸及消化酶破坏而失效，故须注射 给药。在体内的作用维持 46 小时。在脑膜炎时，较易进入脑脊液，可以达到有效浓度。主要以原形经肾小管分泌而排泄，丙 磺舒可与其竞争分泌，使其作用时间延长。,【抗菌作用】对大多数 G+性菌、G-性球菌、放线菌、螺旋体菌有 强大抗菌作用
8、。 (1)G+球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌 (2)G性杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 (3)G性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 (4)螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体 (5)对病毒、支原体、立克次体、真菌无效，对多数 G-性杆菌不敏感。,【临床应用】是各种敏感菌所致感染的首选药。主要包括 (1)链球菌感染引起的咽炎、肺炎、败血症等 (2)脑膜炎双球菌及其他敏感菌引起的脑膜炎 (3)螺旋体引起的钩端螺旋体病、梅毒等,【不良反应】 毒性很低，最主要是过敏反应。 (1) 局部刺激：肌注可产生局部疼痛、红肿、硬结。 (2) 过敏反应：最常见最严重反应 。常见为一般过敏 反应，如荨麻疹、发热、
9、关节痛等。极少数病人可出现严重的过敏性休克， 其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状，可危及生命。 (3) 大剂量钾盐：产生直接脑毒性 (4) 治疗钩端螺旋体病：可能发生赫氏反应,过敏性休克的防治措施：, 详细询问病 史 对青霉 素有过敏史者 禁用，对其他 药物有过敏史者慎用。 做皮肤过敏试验 初次用药或停药 37 天后再重复用药或 更换批号时，均须做皮肤过敏试验。 一 旦发 生 过敏 性休 克 ，应 立 即皮 下或 肌 肉注 射 肾上 腺 素0.51mg，严重者可稀释后慢速静脉注射，同时加用大量氢化可 的松，以及其他对症支持疗法。,二、半合成青霉素,1耐酸青霉素：青霉素 V。可口服
10、，不耐 酶，抗菌活性不及青霉素，不宜用于严重感染。 2耐酶青霉素： 双 氯西林。特点为：抗菌谱与青霉素 G 相同，但效力不如青霉素 G；耐酸、耐酶、可口服，对抗药金葡萄仍有效；主要用于治疗抗青霉素的金葡菌感染 3氨苄西林类： 氨苄西林、 阿莫西林。特点 为抗 菌谱广，对 G性菌的作用不如青霉素 G，对 G性菌作用较强；耐酸，不耐酶，可口服，对耐药金葡菌感染无效。,4抗铜绿假单胞菌青霉素,(1)羧基青霉素：替卡西林等。特点抗 菌谱广，对绿脓杆菌、变形杆菌作用强；不耐酸、不耐酶，口服无效；与庆大霉素合用有协同作用，但两药不能混合注射。 (2)酰脲青霉素：美洛西林、哌拉西林等 。对绿脓杆菌有强大作用
11、，对青霉素敏感菌作用与青霉素相似。,二.头孢菌素类,【抗菌作用】抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常 耐药；多数革兰阴性菌极敏感，绿脓杆菌及厌氧菌常耐药。与青 霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。 头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，能与细胞 壁上不同的青霉素结 合蛋白(PBPs )结合。与青霉素类之间有部分 交叉耐药现象。,【临床应用】,第一代头孢菌素主要用于抗药金葡菌感染 第二代 头孢菌素主要用于治疗 G性细菌感染。 第三代头孢菌素用于治 疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感 第四代头孢菌素用于第三代头孢耐药的 G性细菌重症感染。,【不良反应】毒性
12、低，常见者为过敏反应，偶可见过敏性休克，青霉素过敏者约有 5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应。第一代 的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性。第 三代头孢菌素严重问题是二重感染。第二代头孢菌素头孢孟多、 头孢哌酮可能出现凝血酶原减少、血小板减少导致严重出血。,三.其他一内酰胺类,一)、单环 -内酰胺类 氨曲南 【抗菌谱】窄谱抗菌药：抗菌范围类似氨基糖苷类。只对需氧革兰阴性菌有效。其中肠杆菌科铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌作用佳，副作用少。对革兰阳性细菌、厌氧菌作用差。【临床应用】用于大肠杆菌、沙雷菌、克氏杆菌、铜绿假单胞菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及败血症的治疗。对青霉
13、素、头孢菌素过敏患者宜选用。,碳青霉烯抗生素类,亚胺培南 抗菌谱广：大多数革兰阳性菌，包括：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌、厌氧菌、艰难梭菌等；革兰阴性球菌，包括：淋球菌、奈瑟菌、脑膜炎双球菌、莫氏卡他球菌； 革兰阴性杆菌，包括：大肠埃希菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、布氏杆菌、阴沟杆菌、产气肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌； 厌氧菌：脆弱类杆菌等。 临床主要用于多种细菌的混合感 染和需氧/厌氧菌的混合感染。,泰能（泰宁）：亚胺培南在体内被肾小管上皮细胞的肾脱氢肽酶灭活，与该酶抑制剂（西司他丁）配伍，可保护亚胺培南，防止肾中破坏，使其体内保持活性。用于：耐药菌感染和多
14、种细菌的混合感染。 奥格门汀：为克拉维酸钾、阿莫西林的配伍制剂。,第3节 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,一、 大环内酯类抗生素 一)、大环内酯类抗生素共性 【药动学】红霉素不耐酸，可被胃酸分解，食物或碱性药物阻碍 吸收。二、三代不易被胃酸破坏，生物利用度提高。主要在肝脏代谢，有肝肠循环。,【抗菌作用】抗菌谱似青霉素而稍广对, G性菌有强大抗菌作用，对耐青霉 素的金葡菌有效；对部分阴性杆菌、嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫亦有抑制作用。作用原理主要是抑制细菌蛋白质的合成(作用于敏感菌核蛋白体 50S 亚基)，从而产生速效抑 菌作用。,【临床应用】 1军团菌病 2链球菌感染 3支
15、原体、衣原体感染 4用于耐酶金葡菌感染和青霉素过敏病人。 【不良反应】 胃肠道反应；肝损害；耳毒性；心脏毒性。,二、常用大环内酯类抗生素,红霉素：支原体肺炎、军团菌病、白喉带菌首选药，常见胃肠道反应，长期使用引起二重感染。 罗红霉素：对胃酸稳定，吸收好，胃肠道反应轻。 克拉霉素：对酸稳定，口服吸收快，在肝脏首过消除。抗菌活性强，抗菌谱广。阿奇霉素：抗菌活性优于红霉素、克拉霉素，不良反应轻。,三、林可霉素类与多肽类,克林霉素 【抗菌作用】对 G性球菌抗菌谱类似红霉素，与庆大霉素有协同作用。对厌 氧菌有广谱抗菌作用，但对肠球菌无效。能穿过细胞外膜，阻碍 细菌肽链延伸和蛋白质合成发挥抑菌作用。 与红
16、霉素竞争结合部位，呈拮抗作用，不可联合使用。 【临床应用】治疗敏感厌氧菌引起的严重感染特别有效。 【不良反应】腹泻，伪膜性肠炎，变态反应。,万古霉素 肠道不吸收，必须静注。仅对 G球菌有强大杀菌作用，对耐甲 氧西林金葡菌有效。作用机制与青霉素相似，为快速杀菌剂。在注射部位可引起静脉炎，静脉滴注，偶可致恶心、药热、皮疹及皮肤瘙痒症。大剂量可致耳鸣、听力损害甚至耳聋、肾功能损害及过敏性皮疹、药热等。 替考拉宁 抗菌谱、抗菌活性与万古霉素相似，对耐甲氧西林葡萄球菌有强,练习题,（多选）1.抗菌药物联合应用的目的 A.减少个别药量，减少毒副反应 B.增强疗效，减少耐药菌的出现 C.扩大抗菌范围 D.发
17、挥抗菌药的协同作用 E.扩大临床应用范围,（多选）2.避免或延缓细菌产生耐药性的有效措施是 A.给予足量的剂量和疗程 B.有计划地轮换给药 C.必要时联合给药 D.应长期和反复用药 E.合理选用抗菌药物,3.一般情况下，青霉素每日二次肌注可达到治疗要求，因为 A.t1/2为1012小时 B.细菌受其一次杀伤后恢复细菌增殖力一般要612小时 C.体内维持有效血药浓度为612小时 D.相对脂溶性高，易进入宿主细胞 E.在感染病灶停留时间为812小时,4.金黄色葡萄球菌感染引起的骨髓炎应选用 A.克林霉素 B.万古霉素 C.四环素 D.红霉素 E.氯霉素 5.（多选）对红霉素的描述正确的是 A.与克林霉素互相竞争结合部位，呈药理性拮抗作用 B.抗菌谱比青霉素略广 C.对厌氧菌有广谱抗菌作用 D.支原体肺炎的首选药 E.口服吸收好，毒性小,【08】31-32 A替考拉宁 B万古霉素 C克林霉素 D阿奇霉素 E利奈唑胺 31可导致患者出现严重伪膜性肠炎的药物是 32.大剂量可引起听力损害和肾功能损害的药物是,【06】81青霉素的抗菌谱为 A敏感的革兰阳性和阴性球菌 B革兰阳性杆菌 C螺旋体 D支原体、立克次体E革兰阴性杆菌,参考答案,ABCD ABCE B A ABD 08C B 06ABC,
