1、慢性心力衰竭诊断 与治疗的新进展,北京协和医院心内科 严晓伟,冠脉血栓形成,猝死,心力衰竭,死亡,神经内分泌活化,心肌缺血,冠状动脉病变,粥样硬化 左心室肥厚,危险因子 高血压，高脂血， 糖尿病，吸烟,Dzau V et al. Am Heart J. 1991;121:1244.,心肌梗死,心律失常 心肌丧失,心室 重构,心室扩大,心血管病事件链,心衰流行病学,美国资料 500万人患病，新病例 40万-70万/年 国内资料 10个省市，15518人调查 城市人群患病率为1.1%，农村人口为0.8% 男性：0.7%，女性：1.0% 1980、1990、2000住院心衰患者回顾调查 风心病构成比
2、下降约50，冠心病上升为首位病因,中华心血管病杂志，2003，31：36,Cardiorenal Digitalis and diuretic to perfuse kidneys,Hemodynamic Vasodilators or positive inotropes to relieve ventricular wall stress,Neurohormonal ACE inhibitors, beta blockers, and other agents to block neurohormonal activation,1940s 1960s 1970s 1990s-2000,Pe
3、pper, Arch Intern Med 1999.,对心力衰竭认识的演变,Levels,Adapted from Cohn JN. Cardiology. 1997;88:26.,血浆 去甲肾上腺素 (pg/mL),NL,HF,血浆 肾素激活 (ng/mL/h),NL,HF,精氨酸 血管加压素 (pg/mL),NL,HF,心房钠尿肽 (pg/mL),NL,HF,内皮素-1 (pg/mL),NL,HF,心衰神经激素激活,V-HeFT II 研究 血浆去甲肾上腺素与病死率的相关性,Vasodilator-Heart Failure Trial II. Francis (1993),累积存活率,
4、Log rank test; p0.0001, Chi = 35.9,BNP 和所有原因病死率,时间 (天),1600,1400,1200,1000,800,600,400,200,0,1.00,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,0.86,BNP 17.9 pg/ml,BNP 17.9 pg/ml,SV 100 EF 60,SV 100 EF 40,SV 100 EF 25,左室重构,慢性左心衰竭的诊断,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-是否存在心力衰竭,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的诊断价值-心力衰竭与慢性阻塞性肺病的鉴别,脑钠肽 (BNP) 对心力衰竭的
5、诊断价值-心力衰竭严重程度,ACC/AHA分级 -强调早期、全面干预心血管事件,传统的心衰常规治疗（急性期缓解症状）-强心、利尿、扩血管现代以神经内分泌拮抗剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”（改善长期预后）ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛,地高辛在心力衰竭患者对病死率和患病率的影响 The Digitalis Investigation Group,Month,Mortality/Hospitalization,DIG-Invest. NEJM 1997; 336:525,RRR 28,随机双盲，地高辛3397； 安慰剂3403， 随访37月，EF0.45,Placeb
6、o (n=3403),Digoxin (n=3397),Months,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Placebo, N :,Digoxin, N :,3.403,3.397,No. at risk,3.239,3.269,3.105,3.144,2.976,3.019,2.868,2.882,2.758,2.759,2.652,2.644,2.551,2.531,2.205,2.184,1.881,1.840,1.506,1.475,44,48,52,1.168,1.156,734,737,339,335,Mortality from any cause (%)
7、,0,10,40,20,30,50,Risk ratio 0.99 (95% C : 0.91-1.07) p = 0.80,The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336: 525-33,地高辛在心力衰竭患者对病死率的影响 The Digitalis Investigation Group,血清地高辛浓度与患者存活率的关系,Log-rank test p0.001,Placebo SDC 0.5 0.8ng/ml SDC 0.8 1.1ng/ml SDC 1.2ng/ml,months,Ruclax et al. J Car
8、d F 11(2005):87,应用洋地黄的注意事项,不用于无症状的心衰患者（房颤除外）不主张早期应用，应与ACEI、利尿剂合用避免采用较大剂量给药，一般耐受良好应根据年龄、肾功能、合并用药调整剂量注意观察心率变化，尤其与阻滞剂合用时定期复查电解质,地高辛剂量和血浓度,洋地黄治疗剂量和中毒剂量非常接近 主张低剂量 0.125mg/d 血浓度0.125mg/d时血浓度0.8ng/ml和0.25mg/d时血浓度1.5ng/ml取得相同的血液动力学和维持心功能效果 建议地高辛剂量血浓度为0.5-1.0ng/ml（过去为1-2ng/ml）,History of the landmark trials
9、in CHF,中华心血管病学会关于ACEI在HF的应用,ARB在心衰治疗中的作用,尽管Val-HeFT研究和CHARM研究证实ARB治疗心衰有效，但不主张取代ACEI 上述研究显示在应用ACEI基础上加用ARB疗效增强 用于不能耐受ACEI的病人，也可以作为一线用药 不发生咳嗽，引起低血压、高血钾，使肾功能恶化的不良反应同ACEI,关于b 阻滞剂在HF的应用,中国心力衰竭治疗建议（2007）,适应症：所有心功能II、III级、病情稳定、EF40% 的患 者必须应用b阻滞剂，除非禁忌或不能耐受尽早使用，不要等到其它治疗无效时才用应在ACEI、利尿剂治疗的基础上使用长期治疗3个月一致改善心功能适用
10、于慢性CHF，绝对不能用于急性HF、难治性HF即使不改善症状，也能减少疾病进展治疗早期的不良反应并不影响长期治疗,受体阻滞剂对存活的影响,0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2,卡维地洛（US研究）所有原因病死率猝死率 比索洛尔（CIBIS II）所有原因病死率猝死率 美托洛尔（MERIT-HF）所有原因病死率猝死率,HR, 95% CI,所有原因死亡和心血管原因住院,事件的数量: 奈比洛尔 332 (31.1%); 安慰剂 375 (35.3%),无事件存活 %,HR 0.86 0.74;0.99 , p = 0.039,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,24,3
11、0,36,Time (months),奈比洛尔,安慰剂,SENIORS,Hazard ratio and 95% CI,有利于奈比洛尔,安慰剂,奈比洛尔,有利于安慰剂,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.20,SENIORS,各亚组的死亡和心血管住院的联合终点,给药注意事项,心功能相对稳定，无其它禁忌症 无明显液体潴留的证据 极低剂量开始，每24周剂量倍增，调整合并用药。b 阻滞剂的耐受性为8090% 病情稳定的心功能IV级患者，在有经验的专科医生指导下用药以靶剂量或最大耐受量长期维持,治疗早期必须观察的内容,症状和体征血压心率和心律体重, 阻滞剂的起效时
12、间,0,临床改善,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,SCD-HeFT: 病死率,Bardy et al. NEJM 352(2005):225,CARE-HF (CArdiac REsynchronization in Heart Failure),主要研究终点 （所有原因死亡 和心血管原因 住院）降低37%,主要研究终点的发生率 (%),Cleland et al. NEJM 2005; 352: 1539,COMPANION: 所有原因死亡,Any Death,50,60,70,80,90,100,0,120,240,360,480,600,720,840,960,1
13、080,随机后的时间,% 无事件患者的百分率,Bristow et al. NEJM 2004 NYHA III - IV,CRT/ICD用于心力衰竭,CRT可以考虑用于药物治疗后NYHA III IV的患者、EF 120ms（I/A） ICD用于心脏骤停复苏后的患者（I A）。 ICD用于心肌梗死后40天、EF30%、已经接受理想药物的患者预防猝死（I/A）,ESC Guidelines. Eur Heart J 2007,心力衰竭治疗的新探索,主要终点 48 Hr体重下降,主要终点 48 Hr呼吸困难指数,死亡,超滤组 （UF）9 (9.6%) 3 heart failure 1 acut
14、e renal failure 5 unrelated to either heart failure or treatment,标准治疗组 （SC）11 (11.6%) 5 heart failure 1 myocardial infarction 3 unrelated to either heart failure or treatment 2 unknown causes,90天资源的应用情况,FUSION II Follow-up Serial Infusions of Nesiritide for the Management of Patients with Heart Fail
15、ure 奈西立肽注射剂在心衰患者治疗中应用的连续随访研究,FUSION试验的IIb期研究 随机、双盲、多中心 n=911, EF 25%, NYHA III, IV 奈西立肽（人工合成重组BNP）对CHF12周间歇疗法 一级有效性终点：12周内全因死亡、首次CV事件和/或因肾脏原因入院,FUSION II: 主要复合终点 第12周,0.95,32.9%,33.9%,因CV/肾病住院,0.98,9.5%,9.6%,全因死亡率,0.79,36.7%,36.8%,全因死亡率和因心血管疾病(CV)/肾病住院 ,p 值*,联用Neseritide (n = 605),联用 安慰剂 (n = 306),*
16、以剂量分层， Neseritide治疗 vs. 安慰剂对照的 p值 改进后的意向性治疗(ITT): 所有接受治疗的ITT患者,Yancy C et al.,FUSION II: 次要终点 第12周,0.68,8.1%,9.2%,心血管死亡率,0.52,13.0 24.1,14.2 21.1,KCCQ评分的变化,0.09,72.5 20.5,74.8 17.5,存活且出院的天数,0.38,1.0 3.95,0.8 1.88,因CV/肾病住院的例数,p 值*,联用Neseritide (n = 605),联用 安慰剂 (n = 306),*以剂量分层，Neseritide治疗 vs. 安慰剂对照的
17、 p值,Yancy C et al.,Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) 加压素拮抗剂对心衰的影响 （托伐普坦临床预后研究）,这项研究是这种复方制剂首次在心衰患者中应用的研究。 两项一级终点： 全因死亡（有益还是有害） 心源性死亡或因心衰入院（有益影响） 二级终点包括呼吸困难、体重和水肿的变化,长期转归试验：总死亡率,Meets criteria for non-inferiority,TLV,PLC,Peto-Peto Wilcoxon Test
18、: P=0.68,TLV 30 mg,Pacebo,Proportion Alive,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months In Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,HR 0.98; 95%CI 0.871.11,Median follow-up 9.9 months,EVEREST：访视时体重和血清钠的改变,血清钠+ (mEq/l) (基值 134 mEq/l),体重 (kg),住院患者,门诊患者,Konstam M et al.,EVEREST 结论,Konstam M et al.,患者 (n=5011
19、) 慢性缺血性收缩性心衰，已经使用理想化的内科治疗(利尿剂, ACE 抑制剂, ARBs, beta受体阻滞剂治疗) 射血分数 0.40 (NYHA 分级 III/IV) 或0.35 (NYHA 分级 II) 60 岁,瑞舒伐他汀 10 mg (n=2514),安慰剂 (n=2497),终点: 心血管原因死亡, 非致死性心梗, 非致死性卒中 总死亡率,随访: 周:,1 8 to 2,2 4 to 2,3 0,4 6,521 3 monthly,Final 3 y,一项随机、双盲、安慰剂对照的研究 使用瑞舒伐他汀治疗慢性收缩性心衰的患者,CORONA - 研究设计,合适性分析 理想化的HF治疗,
20、中位随访时间 2.7 年,安慰剂 入组,Kjekshus J et al. Eur J Heart Fail 2005;7:1059-1069,CORONA 一级终点 心血管死亡或非致死性心梗或非致死性卒中的联合终点,危险比 = 0.92 95% CI 0.83 到 1.02 p=0.12,随访月,0,36,30,24,18,12,6,安慰剂,瑞舒伐他汀 10 mg,No. at risk Placebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811 Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 1484 855,到达一级终点患者的百分比,K
21、jekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248,可能原因： 入选人群老年高危 衰亡的心肌细胞不可逆转 这些患者得到了充分治疗 他汀对心衰的影响可能有更复杂的机制,随访的月份,0,36,30,24,18,12,6,安慰剂,瑞舒伐他汀 10 mg,0,3,6,12,9,15,Hazard ratio = 0.84 95% CI 0.70 to 1.00 p = 0.05,No. at risk Placebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811 Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 1484 855,CORONA 在主要终点中，对致死性/非致死性心梗或卒中患者的亚组分析,发生事件的患者的百分比,16%,减少动脉硬化性 事件是他汀治疗的根本！ 不能期望他汀能面面俱到!,Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248,总 结,心力衰竭患病率高，预后差大量的循证医学证据为心力衰竭治疗开拓了广阔的前景，新疗法层出不穷临床指南为心力衰竭的治疗提供了标准 在稳定病情的基础上积极针对神经内分泌激活的治疗显著改善预后心室同步化、抗心律失常起搏进一步改善预后 新的药物治疗方法仍然探索之中,Thank You !,
