1、吴平生,南方医科大学南方医院心内科,升高HDL-C面临的挑战,100,160,220,Risk of CHD,HDL-C (mg/dL),LDL-C (mg/dL),25,45,65,85,Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.,LDL-C、HDL-C与CHD发病危险率的关系,,Company Logo,70% of men with CHD had a low HDL 44mg/dL Framingham Male Offspring 35-54,,Company Logo,升高HDL，心血管获益显著,LDL-C：每降低1mg/dL，心血管病风险降
2、低1%HDL-C：每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%,汇总既往的几个流行病学资料得出,Michael H. Davidson et al. Am J Cardiol 2007;100(suppl):32N-40N,,Company Logo,Treating a single risk factor is not enough: CV risk remains even after statin therapy,Risk of primary event (%),Kastelein JJP. Eur Heart J 2005;7:F27-F33.,,Company Logo,积极降低
3、LDL-C治疗仅能减少1/3的心血管疾病发生因此，探索其它方法减少心血管疾病发生具有积极的意义升高HDL-C及改善HDL-C功能的治疗措施,,Company Logo,ILLUMINATE研究(2007年):15000例冠心病高危患者被随机分为阿托伐他汀组与阿托他汀+ torcetrapib组中期分析结果表明,torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组多,研究提前终止。,CETP抑制剂,,Company Logo,CETP抑制剂,ILLUSTRATE研究(2007年): 1188 例冠脉狭窄程度为20%50%的患者 分别接受torcetrapib 60 mg/d+阿托伐他汀组或阿托伐他汀单
4、药组,IVUS测量冠脉斑块体积的变化。 随访24 个月后,与阿托伐他汀单药组相比,联合治疗组HDL-C 水平升高 61%,LDL-C 水平降低20%,但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异(+0.12%对+0.19%,P=0.72)。 由于联合治疗组死亡率显著高于阿托伐他汀单药组(P=0.007),且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组,该试验于2006 年12 月提前终止。,,Company Logo,torcetrapib 使患者收缩压升高4.6 mmHg,这种变化可能会影响torcetrapib的抗动脉粥样硬化作用torcetrapib带来的问题是否与CETP被
5、抑制有关,还是仅仅为药物自身的严重副作用所致,目前还不清楚,,Company Logo,CETP与长寿 又一CETP抑制剂J TT-705正在临床研究中。对轻度高脂血症的人群, 试验显示,单独使用最高剂量900mg 4周后会HDL-C升高34 %,,Company Logo,另一个CETP抑制剂anacetrapib 研究显示,anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)最高升幅为129%,LDL-C最高降幅为38%。 在健康人群中的研究显示,150 mg anacetrapib并未使血压升高,初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系。 法国国家健康和医学
6、研究院Duriez:证实Anacetrapib安全性需要获得有关醛固酮合成,以及肾上腺皮质激素基因编码表达的相关数据。Anacetrapib安全性尚需大规模人群长期研究确定。,,Company Logo,升高HDL-C的常见药物,,Company Logo,加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施 PPAR激动剂,噻唑烷二酮作为PPAR激活剂，既可在2型糖尿病治疗中广泛用作胰岛素增敏剂，又可作为ABCA1的强力诱导剂，促进巨噬细胞胆固醇流出 噻唑烷二酮仅使血浆HDL水平升高3%5，但PPAR激动剂具有较强的胰岛素增敏作用对于因胰岛素抵抗而导致的动脉粥样硬化可能非常重要,,Company Logo,
7、加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施 PPAR激动剂,罗格列酮（Ragaglitazar）已经显示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病人和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性 最近的证据表明，在体内PPAR激动剂能防止动脉硬化症，但却不能上调ABCA1，但它们能诱导巨噬细胞ABCG1和胆固醇流出到HDL，这是此类药物提升HDL-C水平的主要机制 此类激动剂的副作用主要包括水肿、体重增加、白细胞减少和贫血,,Company Logo,HDL-C的量与质,仅增加的“量”够吗？,量？,质？,,Company Logo,HDL-C的量与质,HDL磷脂成分不同，导致HDL的抗炎活性有所不同 HDL颗
8、粒大小不同，对CHD事件的预测能力也不同 CAD患者与对照者相比，HDL构成亦有所改变,,Company Logo,HDL-C的量与质,HDL的异质性，导致不同HDL 颗粒对动脉壁的作用不尽相同,,Company Logo,“好”“坏”HDL，扮演角色截然不同,“好” HDL： 正常的、抗炎症HDL-C 对胆固醇逆转运有作用 控制MCP-1水平 apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化 减少氧化性脂质的产生,“坏” HDL： 受损的、促炎症HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用 促进MCP-1和粘附分子生成,,Co
9、mpany Logo,HDL-C的量与质,与HDL“好”“坏”之变密切相关的结构学改变,血清淀粉样蛋白A（SAA）和apo-J整合入HDL颗粒apoA-1、apoA-2对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶,,Company Logo,HDL-C的量与质,仅仅升高HDL-C也许不一定是针对HDL 为新治疗靶点的最佳目标。 血浆稳态HDL-C 水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率 HDL 的功能可能比其浓度更重要, 改善HDL 功能的治疗方法也许具有重要的阻止动脉粥样硬化形成及血管保护作用,尽管这些方法并没有增加HDL-C 水平。,,Company Logo,HDL-C的量与质,改善“
10、质”已成为新的治疗靶点,,Company Logo,HDL 代谢5个关键基因,,Company Logo,HDL-C的量与质,ApoA作为HDL主要组成蛋白，在RCT中起很大作用。 ApoA存在于部分HDL中。与ApoA相比，对ApoA的功能了解较少，但动物模型中ApoA可能有致动脉粥样硬化性。 只含有ApoA（Lp A）的HDL颗粒主要是HDL2。HDL2是外周细胞ABCA1的游离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏细胞SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。,,Company Logo,“质”的提高,,Company Logo,直接采用载脂蛋白AI 进行治疗 载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物
11、,方法：静脉输入载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物 结果：6周（而不是数月）可使动脉粥样硬化斑块减少4.2% 意义：为减少冠心病患者AS及心脏事件，可在降脂治疗的基础上加用短期应用静注载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物,,Company Logo,直接采用载脂蛋白AI 进行治疗 载脂蛋白AI Milano 及磷脂混合物,结果：pre-1 HDL升高不升高HDL-C水平改善HDL-C介导的胆固醇外流 改善胆固醇逆转运 展望：有待于从动物试验转变到临床试验,,Company Logo,直接采用载脂蛋白AI 模拟肽进行治疗 一种口服ApoA I 模拟肽(D-4F),动物试验表明，D-4F
12、可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用 D-4F主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能 D-4F可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运 D-4F正在临床开发中,,Company Logo,加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运的措施 核肝X 受体LXR 激动剂,核肝X 受体(LXR)是 ABCA1 基因表达的主要调控因子， 有可能成为治疗的新靶点。 小鼠体内过度表达ABCA1 可使HDLC 和ApoA的水平明显升高,同时伴有动脉病损面积的少。 LXR 激动剂上调巨噬细胞ABCA1 和ABCG1 表达,并增加离体的胆固醇流出到贫脂的ApoA 和成熟的HDL 。 LXR 激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化会引起人们高度关注。,,Company Logo,结论,升高是未来减少冠心病的重要手段 不仅要升高的水平，更要关注的功能，“好”的才真正具有抗动脉粥样硬化的作用 临床药物的开发在曲折中前进，新药的不断研发，让我们看到同时提高“质”与“量”的曙光,,Company Logo,Thank You !,
