1、肺部微炎症状态与气道疾病孙增涛 天津中医药大学第二附属医院（中国 300150） 中图分类号：R256.1 文献标识码：A 文章编号：18180086（2010）01,肺部经一次打击导致免疫失衡，并长期处于微炎症状态； 再次遭受打击或迁延可导致气道疾病发生发展 提前预防，治未病,1 问题提出,AAAAI 2009：幼儿呼吸系统疾病是哮喘的一个重大危险因素,2 哮 喘,婴幼儿呼吸系统疾病是哮喘的一个重大危险因素,美国学者在2009年美国哮喘、变态反应和免疫学会年会上报告，婴儿期呼吸道感染事件将使儿童罹患哮喘的危险增加1.6倍。 研究者纳入有食物过敏家族史1131名儿童（平均年龄为6.5岁），询问
2、父母其子女的哮喘症状及过敏原接触状况。在校正了年龄、性别、家庭收入、母亲受教育程度、母乳喂养、家族过敏史等因素后，对所有儿童在出生第一年内细菌感染、抗生素使用与儿童期哮喘诊断的情况进行分析。 结果显示，58.1%儿童在婴儿期接受过抗生素治疗，29.8%儿童被确诊为哮喘；抗生素应用使哮喘危险增加90%，患中耳炎使哮喘危险增加60%，患肺炎使哮喘危险增加1.6倍。 美国威斯康星大学医学系布斯（Busse）医师称，感染是哮喘的重要危险因素，尤其是病毒感染。如鼻病毒感染可使哮喘危险增加10倍。婴儿呼吸道感染使气道受到损伤，导致其在童年期发生哮喘的危险增加。,COPD：一种儿科疾病,COPD,COPD按
3、照传统被认为是与吸烟造成的气道炎症和重塑有关的成年疾病。然而，现在有一些重要的流行病学证据，认为包括出生前肺部发育的影响和生命早期事件均增加儿童发展成为COPD的风险。 基因在早期肺部发育中和成人COPD危险因素中同样非常重要，除母亲吸烟，病毒感染，营养不良和室内外污染外，早产儿是另外一个重要的COPD危险因素。 生命早期事件是COPD发生的基础，日后吸烟或其他偶然的暴露仅是推动发展为COPD的扳机。虽然周密的戒烟计划对阻止肺病螺旋发展为COPD非常必要，但是关注早期（包括出生前）肺部的健康也是特别重要的。,COPD：一种儿科疾病,微炎症状态，是指一种非微生物感染引起，表现为全身循环中炎症标志
4、蛋白及炎性细胞因子轻度持续增高，导致患者各种并发症的低强度、慢性进展的非显性炎症状态(micro inflammation)，其实质是一种免疫性炎症（Immunity Inflammation）。,2 定 义,越来越多的证据认为气道疾病如哮喘、COPD被认为与机体微炎症状态即免疫有关。,Baraldi E and Filippone M. N Engl J Med 2007;357:1946-1955,怀孕期间 类固醇 子宮內感染絨毛膜羊膜炎 胎儿宫内生长受限,遗传易感性,早 产,出生后暴露 机械通气所致肺损伤 氧化应激 感染 类固醇 肺液超负荷 营养不良,肺脏 发育 时期,管型阶段,囊状阶段
5、,肺泡阶段,正常 发育,发育受阻或延迟,结构损伤,新支气管肺 发育不良症,老支气管肺 发育不良症,肺的损伤与发育,Baraldi E and Filippone M. N Engl J Med 2007;357:1946-1955,FEV1对照比较,健康对照肺脏发育不良者,Baraldi E and Filippone M. N Engl J Med 2007;357:1946-1955,Baraldi E and Filippone M. N Engl J Med 2007;357:1946-1955,肺脏发育不良 持续吸氧 机械通气 感染 动脉导管未闭,出现症状导致残疾,健康对照肺脏发育不
6、良者,Baraldi E and Filippone M. N Engl J Med 2007;357:1946-1955,FEV1变化模型,吸烟易感者,吸烟易感者,IL-3,IL-5 GM-CSF,损伤,炎症,IL-4,IL-13,IL-9,IL-4,IL-3,环 境,树突状细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,平滑肌,神经,血管,成纤维母细胞,蛋白水 解酶,污染 酶 病毒,粘液,重建,高反应性,气道狭窄,症状,介质,白三烯 组织胺 PGs 酶,症状,肺功能受损,气道高反应性气道阻塞,气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,吸烟,基因易感性,
7、环境和职业污染,儿童呼吸道感染,肺泡萎缩,气道炎症和重塑,呼吸气流受限,临床症状,Teramoto S. COPD pathogenesis from the viewpoint of risk factors. Intern Med 2007; 46: 7779.,肺脏对有害颗粒/气体产生的异常炎症反应,吸烟/或有害颗粒或气体,肺泡巨噬细胞,CD8+ T 细胞,中型粒细胞趋化因子 细胞因子 (IL-8) 炎性介质 (LTB4),蛋白酶,中型粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶,粘液过度分泌 (慢性支气管炎),肺实质破坏 (肺气肿),中性粒细胞,上皮细胞,O2-,Adapted fro
8、m Barnes TiPS 19, 417, 1998,巨噬细胞,TNF-,IL-8,IL-6,细菌 病毒 污染,上皮细胞,抗氧化,中性粒细胞,炎症在COPD恶化中的作用,Source: Peter J. Barnes, MD,慢性支气管炎,COPD炎症遍布肺脏的大小气道，肺实质和血管,www.goldcopd.org,细支气管炎,肺气肿,肌肉萎缩/废用,代谢综合征（II型糖尿病）,心血管疾病,骨质疏松,局部炎症,肺部炎症,炎症在COPD中的全身效应肺部炎症引起全身效应,哮喘和COPD的不同炎症反应和结果,肥大细胞,CD4+ cell (Th2),嗜酸细胞,变应原,上皮细胞,哮喘,气管狭窄 气
9、道高反应性,可逆,不可逆,气流限制,Source: Peter J. Barnes, MD,哮喘的发病率和死亡率,Source: Masoli M et al. Allergy 2004,中国哮喘患病率0.5%4%，全国在1000万1500万。 儿童平均累计患病率1.97%，现患病率1.54%。,1990 2020 缺血性心脏病 脑血管病 感染 腹泻 围产期疾病 COPD 肺结核 麻疹 道路交通事故 肺癌,胃癌 HIV 自杀,6th,3rd,COPD 世界范围内的发病率,Source: Murray & Lopez. Lancet 1997,TORCH研究：吸入性糖皮质激素（ICS）和长效受体
10、激动剂（LABA）包括在内的联合疗法可能会降低慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的17.5的死亡率。,3 治疗现状,长期使用普通的吸入激素药物可能增加慢性阻塞性肺病（COPD）患者患肺炎的风险 2009年2月11日内科学文献2月9日出版的期刊报道,治疗现状,COPD患者使用噻托溴铵四年可以改善肺功能，提高生活质量，减少急性发作，但减少FEV1.0下降率不明显。,使用羧甲司坦一年可以有效减少COPD的急性发作率，同时可以改善患者的生活质量。,肺为娇脏，易受邪侵 外合皮毛，开窍于鼻 肺司呼吸；肾主纳气,中医认识,肺主治节，相傅之官 肺主布化，通调水道 百病皆由痰做祟,疒,炎,“饮入于胃，游益精气，上
11、输于脾，脾气散精，上归于肺。通调水道，下输膀胱，水经四布，五气并行。”,痰：有形之痰 无形之痰 痰：因病生痰 因痰生病 痰：因热而生 与炎密切 肺为储痰之器 脾为生痰之源 肺亦生痰,虚邪贼风,先天之本-肾,后天之本-脾,肺卫亏虚 劳风生痰,日久成瘀,痰瘀互结,痰 虚 瘀,肺,未病先防孕期防护、幼年调养 既病防变积极治疗 瘥后防复缓解期干预,治未病,說文解字“疾，病也；病，疾加也。”扁鵲見蔡桓公“君有疾在腠理，不治將恐深。”,慢性气道疾病具有的缓慢进展和进行性加重的病理特点，其与肺部病变同时存在的全身不良效应的内在病理基础是存在于肺脏局部和全身的微炎症状态，对微炎症状态的调控可以阻止慢性气道疾病
12、的进展。,4 我们的认识,中医药在慢性气道疾病防治中具有明显优势，通过综合调理，可以多途径、多方面打断病程链，从而缓解病情，减少急性发作次数及程度，达到改善生活质量和延长寿命的目的。,中医的优势,在研课题,处方组成：党参，熟地，当归，黄芩等。 功效：补肺健脾益肾，祛痰化瘀平喘 来源：唐孙思邈备急千金要方补肺汤和景岳全书新方八阵金水六君煎 批号：津药制字Z（临）20070932,研究成果：补肺颗粒,临床研究发现补肺颗粒可以改善哮喘缓解期和慢性阻塞性肺疾病稳定期患者临床症状，减少急性发作，提高患者生活质量。动物实验表明其机制可能与减轻气道炎症和气道高反应性，调节免疫失衡，缓解气道重塑有关。,初步研
13、究,1.哮喘缓解期合理的药物干预对减轻发作程度，防治哮喘发作有肯定的作用 。2.缓解期合理的治疗可能抑制哮喘豚鼠气道结构的变化，减轻其气道平滑肌、气短粘膜的增厚。 3.中药组和强的松组豚鼠血清和支气管肺泡灌洗液IL-8水平明显低于模型组，提示缓解期合理治疗可以降低哮喘再次急性发作时豚鼠全身和肺脏局部的炎症因子水平，控制哮喘的气道炎症和气道高反应性。 4.缓解期治疗能通过上调TH1细胞因子（IFN-）水平、下调TH2细胞因子（IL-4）水平，从而纠正哮喘TH1 /TH2失衡，恢复正常的免疫功能状态。 5.缓解期合理治疗可以有效的降低TGF-1表达水平，中药在缓解期治疗具有明显优势。,补肺方对哮喘
14、缓解期豚鼠微炎症状态干预的实验研究,2正常对照组(A组) ：支气管腔规则，无明显狭窄，支气管粘膜上皮、粘膜肌层均匀排列，无增生。模型组（B组）：支气管腔粘膜层、粘膜肌层可见大量炎细胞浸润，炎细胞以嗜酸粒细胞成分为主，伴气道平滑肌增生。,正常组HE染色，400。,模型组HE染色，400。,HE 染色,强的松组（C组）：支气管壁收缩，支气管腔狭窄，腔内可见炎性坏死渗出物，粘膜层、粘膜肌层可见少到中等量炎细胞浸润（较B组减少），伴气道平滑肌增生，支气管粘膜层、粘膜肌层增厚。肺泡间隔增宽，肺泡间质少到中等炎细胞浸润。中药组（D组）： 支气管粘膜层、粘膜肌层可见少量炎细胞浸润（较B组减少），支气管粘膜层
15、、粘膜肌层轻度增厚。,强的松组HE染色，400,中药组HE染色，400。,HE 染色,正常组，肺内细小支气管周围极少量薄层 胶原沉积，Masson染色，400。,模型组，肺内细小支气管周围多量胶原沉积，分布不均，Masson染色，400。,Masson染色,强的松组，肺内细小支气管周围中多量胶原沉积，分布不均，Masson染色，400。,中药组，肺内细小支气管周围极少量胶原沉积，分布不均，Masson染色， 400,Masson染色,模型组高于空白对照组，差异有显著统计学意义（P0.05），但是有下降趋势，强的松组与补肺方组比较差异无统计学意义（P0.05）。,炎细胞浸润情况比较,中药组和强的
16、松组豚鼠支气管肺泡灌洗液IL-8、IL-4水平明显低于模型组， IFN-水平则明显高于模型组。,肺泡灌洗液IL-8、IL-4和 IFN-情况比较,豚鼠血清IL-4、IFN-水平在各组实验动物中无显著性差异， 但其均数出现了IL-4下降，IFN-升高的趋势。,血清IL-8、IL-4和 IFN-情况比较,各组豚鼠气道重构程度比较,气管粘膜面积、内壁面积和平滑肌面积除强的松组气管粘膜面积明显低于模型组外， 其余各面积两两比较均无显著性差异,模型组与正常组比较豚鼠肺组织中TGF-1显著升高， 中药组与强的松组豚鼠肺组织中TGF-1较模型组出现降低趋势， 同时中药组与强的松组比较也出现下降趋势。,TGF-1变化情况比较,
