1、更多医学精品 尽在医学吧,http:/ 重庆市心血管病研究所 心血管内科,冠心病的调脂困惑与对策,主要内容,LDL促进动脉粥样硬化进程，降低LDL使冠心病患者显著获益,过度降低LDL未使冠心病患者获益，甚至加重其他疾病的发生,重视LDL的作用，但也要重视其他血脂因素的作用,冠心病调脂应为综合调脂控制剩余危险因素的个体化治疗,LDL-C在粥样硬化中的作用,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰 LDL,PDGF FGF M-CSF EF-1,细胞增殖、退化,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCA
2、M-1 ICAM-1,粘附,SR-A,LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用,炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化 的形成,正常动脉,内皮功能不全,降低LDL使冠心病患者显著获益,4S:揭开他汀治疗冠心病序幕,全部原因的死亡率,冠脉死亡率,30% P=0.00
3、03,辛伐他汀对死亡率的影响,42% P=0.00001,冠脉事件,血运重建,34% P0.00001,辛伐他汀对冠心病脉事件和血运重建的影响,37% P0.00001,Lancet 1994;344: 1383-89. Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,降低LDL使冠心病患者显著获益,循证研究奠定了他汀在冠心病防治中的基石地位,LDL-C mg/dL (mmol/L),WOSCOPS Pl,AFCAPS - Pl,AFCAPS - Rx,WOSCOPS - Rx,ASCOT - Rx,4S - Rx,HPS - Pl,LIPID - Rx,4S - Pl,CARE
4、- Rx,LIPID - Pl,CARE - Pl,HPS - Rx,0,5,10,15,20,25,30,40 (1.0),60 (1.6),80 (2.1),100 (2.6),120 (3.1),140 (3.6),160 (4.1),180 (4.7),事件率 (%),6,二级预防,一级预防,Rx 他汀治疗 Pl 安慰剂 Pra 普伐他汀 Atv 阿托伐他汀 Sim 辛伐他汀,200 (5.2),PROVE-IT - Pra,PROVE-IT Atv,TNT Atv10,TNT Atv80,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,Exp
5、 Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,降低LDL使冠心病患者显著获益,强化降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化,AS病变体积百分比的变化（）,病变进展,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,60,70,80,90,100,110,120,ASTEROID3,瑞舒伐他汀,A,-,Plus2,安慰剂,ACTIVATE1,安慰剂,CAMELOT4,安慰剂,REVERSAL5,普伐他汀,REVERSAL5,阿托
6、伐他汀,平均LDL-C(mg/dL),病变消退,50,ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。,降低LDL使冠心病患者显著获益,PCI强化他汀治疗可显著降低PCI术后的主要心脏事件,行PCI术,6-12小时,30 天,长期,NAPLES II,ARMYDA -ACS,AR
7、MYDA -RECAPTURE,PROVEIT-PCI,术前1天,随访时间,44% p =0.014,心梗,MACE1,MACE2,MACE3,88% p=0.004,50% p=0.039,22% p =0.002,1. MACE(主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建 2. MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建 3. MACE定义为全因死亡、MI、需再入院的UA、血运重建、卒中,临床问题：为什么有些患者LDL-C不高，也患AS和CHD？,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,LDL-C100mg/dL,LDL-C130mg/dL,如基线 LDL-
8、C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,OKeefe JH, et al. JACC 2004;43:2142,到底怎样的LDL-C水平才算“不高”？,PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、 HPS、 PROVE-IT,The lower，The better ！？,主要内容,LDL促进动脉粥样硬化进程，降低LDL使冠心病患者显著获益,过度降低LDL未使冠心病患者获益，甚至加重其他疾病的发生,重视LDL的作用，但也要重视其他血脂因素的作用,冠心病调脂应为综合调脂控制剩余危险因素的个体化治疗,过度降低LDL并未增加冠心病获益,Enhance研究设计：随机、双
9、盲、平行组研究,随访2年,辛伐他汀80mg/日 +依折麦布10mg/日,辛伐他汀80mg/日 +安慰剂,Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,家族性高胆固醇血症患者 （n=720）,Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,0.0111 mm vs. 0.0058 mm，P=0.29,无显著性
10、差异,LDL-C降低幅度： 依折麦布+辛伐他汀 vs. 辛伐他汀 58% vs. 41%，P0.01,依折麦布+辛伐他汀尽管能显著降低LDL-C，但主要终点无额外获益,过度降低LDL并未增加冠心病获益,随机、双盲、安慰剂对照研究 5011例年龄60岁,缺血性慢性收缩性心衰患者,随访3年 左室射血分数0.40(NYHA 和级)或0.35(NYHA 级) 瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰剂 主要终点：心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中 结果：瑞舒伐他汀10 mg/d显著降低LDL-C,降幅达44%HDL-C升高2 mg/dl,CORONA研究设计,过度降低LDL并未增加冠心病获益,Kjekshu
11、s J et al. N Engl J Med. 2007;357,35,Rosuvastatin n=692(27.5%),Hazard ratio = 0.92 95%CI 0.83 to 1.02 P=0.12,Kjekshus J et al.N Engl J Med 2007;357,CORONA一级终点,过度降低LDL并未增加冠心病获益,35,Kjekshus J et al.N Engl J Med. 2007;357,CORONA 总死亡率,Hazard ratio = 0.95 95%CI 0.86 to 1.05 P=0.31,过度降低LDL并未增加冠心病获益,Kjeksh
12、us J et al.N Engl J Med 2007;357,CORONA 心血管事件(猝死,MI PCI CABG等,35,Hazard ratio = 0.92 95%CI 0.82 to 1.04 P=0.18,Rosuvastatin n=554(21.6%),10,5,0,20,15,25,30,比例(%),Placebo n=588(23.5%),随访时间(月),0,36,30,24,18,12,6,过度降低LDL并未增加冠心病获益,SEAS:辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄患者的应用,主要终点： 与安慰剂相比，依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg降低主要心血管事件风险的疗效,新
13、闻报告: 2008年7月,1873 例患者 男性和女性, 年龄在45到85岁之间 主动脉狭窄 LDL-C 232 mg/dL TG 398 mg/dL,主要次要终点： 降低主动脉瓣膜疾病事件的疗效 降低缺血性心血管事件风险的疗效 延缓主动脉狭窄进展的疗效,依折麦布/ 辛伐他汀 10/40 mg,安慰剂,随机分组,4 周 安慰剂/饮食控制洗脱期,随访4年,过度降低LDL并未使粥样硬化病变获益,SEAS:辛伐他汀和依折麦布未能使主动脉狭窄患者的主要终点显著获益,主要心血管事件：心血管疾病死亡，主动脉瓣置换术，非致死性心梗，主动脉狭窄引起的充血性心力衰竭，冠脉旁路移植，PCI，因不稳定型心绞痛住院，
14、非出血性卒中 根据计划，试验至发生464个主要事件或至少随访4年后结束 共688 例患者有一个主要事件 依折麦布/辛伐他汀组 333 例 vs. 安慰剂组 355例 HR 0.96 (0.83-1.12),新闻报告: 2008年7月,过度降低LDL并未使粥样硬化病变获益,过度使用调脂药可能增加风险,A to Z研究：高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):1307-16,过度使用调脂药可能增加风险,TNT研究：高剂量阿托伐他汀组的肝酶异常增加6 倍,不良事件和停药的发生率也明显增加,John C. La
15、Rosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,过度降低LDL-C可能增加风险,郭立新. 调脂治疗，我们何去何从.中国实用内科杂志. 2009; 29：211-14.,LDL-C和TC是正常身体所必须的，对免疫系统等非常重要，过低胆固醇患者易患肺结核。一项纳入41173例他汀16年治疗的患者，以小(1020 mg)、中(40 mg)、大剂量(80 mg)他汀降低LDL-C时产生的不良反应(转氨酶升高、横纹肌溶解和癌症)为对象，在总共309506人年的随访中， LDL-C每降低10%，肝酶升高速率随他汀剂量加大而显著增加，患者服用他汀后的低LDL-C与
16、新诊断的癌症危险显著相关(P=0.009)，该研究提醒我们应该注意血脂过低可能潜在的风险,过度降低LDL-C可能增加风险,洪忠新, 华鑫,武力,等.对住院患者低胆固醇血症的调查与分析.中国临床营养杂志2008，22-24,我国住院病人低胆固醇血症患者呼吸道疾病(肺炎、肺脓肿、肺大疱、慢性阻塞性肺疾患、肺心病和呼吸衰竭等)和精神障碍者明显增多，而这些变化与血浆白蛋白水平无关。所以过度降低LDL-C不仅不增加冠心病患者的获益，还可能增加其他疾病的风险,动脉粥样硬化到底是怎么回事？,Nature 2008动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL是重要的参与者，但还有许多其他因素参与，有待继续研究
17、,我们只能无限接近真理，但永远无法到达真理,“冠心病剩余危险因素”概念,主要内容,LDL促进动脉粥样硬化进程，降低LDL使冠心病患者显著获益,过度降低LDL未使冠心病患者获益，甚至加重其他疾病的发生,重视LDL的作用，但也要重视其他血脂因素的作用,冠心病调脂应为综合调脂控制剩余危险因素的个体化治疗,* ASTEROID - 瑞舒伐他汀; MAAS - 辛伐他汀; CCAIT - 洛伐他汀; MARS - 洛伐他汀; LCAS - 氟伐他汀; PLAC I - 普伐他汀,JAMA. 2007;297:499-508,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中
18、国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,高HDL-C水平与管腔直径狭窄百分比的缩小相关,当他汀类药物显著降低LDL-C 且同时升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块,此研究荟萃 覆盖2,528例患者,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66;2,发表在Circulation上的一篇他汀研究荟萃分析表明HDL-C是动脉粥样硬化的危险因素,低HDL-C是动脉粥样硬化的危险因素,HDL-C抗粥样硬化的机制,加
19、速胆固醇的逆向转运，使巨噬细胞中过多的胆固醇通过HDL转到肝脏，再从胆汁和粪便中排泄 抑制LDL-C氧化 抑制内皮炎症反应 促进内皮细胞一氧化氮的合成 增强前列环素的生物利用度 抑制血小板活性和聚集等,叶平. 中华心血管病杂志. 2008; 36: 784-85,过度升高HDL-C并未使患者受益增加,Torcetrapib(胆固醇酯转移酶抑制剂)相关研究结果,1 Barter PJ. N Engl J Med,2007,357:2109-22; 2 Nissen SE. N Engl J Med,2007,356:1304-16; 3 Kastelein JJP. N Engl J Med,2
20、007,356:1620-30,TG过高也是粥样硬化的危险因素,支持TG为粥样硬化危险因素的研究,TG增高是胰岛素抵抗综合征的成分之一，与糖耐量异常、高血压、糖尿病发病有关 Honolulu Heart对7531日本人10年随访发现餐后TG3mmol/L者其心血管致死率增高2.1倍 “Stockhom”前瞻性研究认为空腹TG水平增高是男、女性心肌梗死的独立危险因素 哥本哈根发现，在任何HDL-C水平，冠心病危险性随血浆TG水平升高而增加，即使将LDL-C、HDL-C及非脂质危险因子校正后，空腹血浆TG水平仍是冠心病的强危险因素,Balkau B. Circulation. 2007; 116:
21、 1941-51；Rhoads GG. Arteriosclerosis. 1983; 3: 316-22; Carlson LA. Am Heart J. 2000; 140: 232-40; Lindenstrom E. Br Med J, 1994, 309: 11- 15.,Lp(a):一个独立的冠心病危险因素(Framingham研究中男性受试者的后代),载脂蛋白(a)也是粥样硬化的危险因素,Lp(a)作为粥样硬化危险因素的可能机制,载脂蛋白(a)也是粥样硬化的危险因素,结合了载脂蛋白a的LDL颗粒为小而密LDL-C，在粥样硬化发生中起重要作用流行病学调查发现血浆Lp(a) 浓度可以
22、预测动脉硬化Lp(a)在动脉硬化斑块中积累易结合在含有apo B的脂蛋白和蛋白多糖上被泡沫细胞前体吞入,Maher VMG et al. JAMA. 1995;274:1771-1774. Stein JH. Arch Intern Med. 1997;157:1170-1176.,主要内容,LDL促进动脉粥样硬化进程，降低LDL使冠心病患者显著获益,过度降低LDL未使冠心病患者获益，甚至加重其他疾病的发生,重视LDL的作用，但也要重视其他血脂因素的作用,冠心病调脂应为综合调脂控制剩余危险因素,胆固醇正常的患者可能存在其他血脂异常并致AS,Ginsburg等发现冠心病患者中32%患者总胆固醇水
23、平正常，但其中59%存在HDL-C1.7 mmol/L，40%患者HDL-C1.0mmol/L,综合调脂+控制剩余危险因素,Ginsburg GS. Am J Cardiol. 1991; 68: 187-92. Menown IBA. Cardiol News. 2006; 9: 11-13. Murtagh G. Paper presented at: Irish Atherosclerosis Society, 2008; Galway, Ireland.,重视促AS/抗AS血脂比可能更利于冠心病调脂效果判定,TC/HDL-C和LDL/HDL-C是最早报道的比值，对心血管疾病危险预测作用
24、远强于单一血脂指标，已成为部分国家AS的危险因素及次级预防目标 apoB/apoA-I。 TG/HDL-C。 其它比值如LDL/apoB、Non-HDL/HDL-C，尚无结论,Menown BA. Adv Ther. 2009; 26: 711-18. Superko HR. Circulation. 2008; 117: 56068. Jess Milln. Vascular Health and Risk Management. 2009; 5: 75765.,综合调脂+控制剩余危险因素,重视促AS/抗AS血脂比可能更利于冠心病调脂效果判定,Jess Milln. Vascular Hea
25、lth and Risk Management. 2009; 5: 75765. Ascaso J. Am J Cardiovasc Drugs. 2007; 7: 3958.,这些比值在AS中的作用仍在深入研究，无最终结论，通常认为在TG2.24mmol/L时，TC/HDL-C、LDL/HDL-C和apoB/apoA-I的作用强,综合调脂+控制剩余危险因素,重视多重危险因素的综合防治，减少诸因素间相互作用,AS发病过程的危险因素 血脂因素 遗传因素 年龄 吸烟 血压 血糖 生活方式 其他有待证实的因素,各危险因素与血脂间存在 协同作用1+12,综合调脂+控制剩余危险因素,ASCOT-LLA研
26、究：降压与调脂治疗同时进行有利于血脂控制,显著降低主要冠心病终点36% 显著降低次要终点中的脑卒中(27%), 所有心血管事件和血管重建术 (21%), 以及所有冠心病事件 (29%) 主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均3.3年）获取，并早于其它他汀试验,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,提示：降压+降脂获益更大,综合调脂+控制剩余危险因素,具体个体治疗中应加强“剩余危险”的发现和控制,2008年11月成立的“减少剩留风险行动国际专家指导委员会”指出：调脂治疗过程中，加强血压、血糖、同型半胱氨酸等剩余危险因素的控制，减小这些因素对血脂的影响，从而达到真正调脂的目的,Khera AV. Trends Cardiovasc Med. 2009; 19: 195201.,综合调脂+控制剩余危险因素,降低LDL-C可明显减少冠脉事件的发生。 在减低LDL-C的同时，不要遗忘了“剩余危险因素”的存在。 降脂调脂-综合调脂。,小结,更多医学精品 尽在医学吧,http:/
