1、冠心病室颤的研究进展,淮南东方总医院 李 枫,全球最大的挑战？,SCD,冠状动脉疾病的演进 与心室颤动,缺血性心脏病向发展中国家流行，可能导致世界范围内发展中国家心脏性猝死(SCD)发生率的增加。 中国目前心脏性猝死发生率为41.84/10万。以13亿人口推算，我国猝死的总人数约为54.4万/年。,冠心病的心脏性猝死原因,1.心肌急性缺血区或陈旧梗死区产生的心律失常, 2.心脏破裂所致的心包填塞, 3.大面积梗死所致的急性心力衰竭。流行病学研究已经证实室性心动过速/心室颤动是导致冠心病SCD的心电事件的典型表现。,冠状动脉疾病导致SCD的演进过程和临床表现,分四阶段： 动脉粥样化形成 斑块状态
2、发生改变 急性冠状动脉综合征 心律失常的发生,第一阶段的发生要经历很长子段时间，即便是在较高危的亚组中事件的发生率也很低，因此，从人群危险性的角度，而不是从临床危险性的角度来看待这一阶段。 第二阶段，发现斑块状态发生转变的危险标志，即导致动脉粥样硬化斑块的解剖和病理生理演进性变化的因素，即使临床上尚无表现也能够确定冠心病高危亚组。,第三阶段表现为急性冠状动脉综合征，它既是SCD的直接触发因子，也是疾病的表现形式，反映了发生急性冠状动脉综合征时血栓形成的瀑布式反应的变异性。 第四阶段是发生心律失常这一最后阶段，较早阶段的缺血后果与心律失常的产生之间相互作用。这可能与单细胞水平离子通道的状态、离子
3、通道之间的相互作用、或者缺血与非缺血区域之间的相互作用有关。,室颤的临床概念,心室颤动 (室颤)是心室肌快速、紊乱及不同步收缩。 1850年Hoffa和Ludwig提到“这些不规律的运动是因为心脏失去了相互关联，收缩不再统一”。 1887年MacWilliam将室颤描述为“一种快速连续的不规则的蠕动收缩的状态”，并在1914年用 心室颤动这个词来描述这种心律失常，并认为其是猝死的原因。,室颤的临床概念,临床上： 室颤时心室收缩失去了规则性而使患者产生意识丧失。室颤发作常无预兆，发作时出现脑血流减低、 曲搐、呼吸停止，如果不用电除颤终止其发作,则患者很快死亡。在心脏停搏期间，患者无脉搏、无血压，
4、心音消失，全身皮肤苍白。 室颤的心电图特点是无法识别的QRS 波，呈不规则的波浪线。 最终心脏缺氧，心脏所有电及机械功能停止。,室颤的心电图特征,室颤发生的电学机制,1. 室性心律失常电生理分类2. 冠心病缺血时间窗与室颤机制3. 室颤的形成及维持的非线性动力学机制,室性心律失常的电生理分类,1.单向阻滞伴折返 微折返 缺血心肌电生理特性不一致 大折返 缺血区有存活心肌心肌纤维的定向及异向性传导心肌梗塞后纤维化所形成的胶原基质 2.异常自动节律性 3.触发活动早期后除极（EADs）延迟后除极（DADs）,折返激动示意图,兴奋波沿着一个闭合路径反复传播称为“折返”。 折返的形成需要两个基本条件：
5、传导的单向阻滞引起反复的折返运动，折返环周长长于折返环路径心肌组织的最长不应期，从而使激动反复发生。 折返的最简单形式是折返波沿着稳定周长的固定环路进行反复运动时，产生单形性室性心动过速。,室颤发生的电学机制,1. 室性心律失常电生理分类2. 冠心病缺血时间窗与室颤机制3. 室颤的形成及维持的非线性动力学机制,心室肌细胞分类,心室肌细胞可分为两类： 一类是普通心肌，即构成心室壁的心肌细胞，故又称为工作细胞。 另一类是特化心肌，组成心内特殊传导系统，故又称为自律细胞。,心肌光镜结构模式图,心室肌细胞的跨膜电位及形成机制,冠心病缺血时间窗 与室颤基质改变,冠心病致室性心律失常的三期基质机理 I期又
6、分两个时段Ia期即冠状动脉阻塞后210分钟，Ib期即冠状动脉阻塞后1030分钟； II期发生在672小时的心律失常； III期心肌梗死后慢性期的心律失常。,冠心病缺血时间窗 与室性心律失常机制,Ia期的折返基质： 210分钟 主要是兴奋性与传导速度的降低，以及不应期的显著不均一性。导致这些变化的部分原因是细胞外K的堆积，它降低静息膜电位。在整个缺血区内，细胞外K浓度是不均一的，这可以解释不应期的不均一性。启动折返的期前收缩最可能是由靠近缺血边缘的正常细胞经损伤电流再兴奋所致。,Ib期心室颤动的基质： 1030分钟 1.自律性机制： 急性心肌缺血时K-ATP通道开放，并引起酸中毒和低氧/缺氧。外
7、向K+电流能增加缺血区的细胞外K+浓度，增加跨缺血区周围心肌的复极离散度。 缺血周期心肌的动作电位离散度能产生缺血细胞和正常细胞间的损伤电流，能引起周围心肌附近的正常组织的兴奋性增加，从而导致浦肯野纤维的自发性除极并触发室性心动过速。,2.大折返机制：存活的心外膜层，在冠状动脉闭塞后10 30分钟的时间窗内，它受到来自较深部、去极化的、不能兴奋的心肌层电紧张性电流的抑制。在这个时间窗内，深层和表层细胞的耦联轻度减弱，而来自中层的电紧张性电流使心外膜下心肌部分去极化。在受抑的心外膜下心肌内，大折返主要由传导速度的减慢所引起，负责Ib期心律失常的产生。,一般情况下， Ia期和Ib期心脏不发生器质性
8、的变化；再灌注后，缺血的细胞能存活并恢复功能。 但在Ib期末期心脏组织内部轴向电阻发生改变，提示细胞以及细胞之间的缝隙连接可能发生不可逆的损伤。,冠心病缺血时间窗 与室颤基质改变,冠心病致室性心律失常的三期基质机理 I期又分两个时段Ia期即冠状动脉阻塞后210分钟，Ib期即冠状动脉阻塞后1030分钟； II期发生在672小时的心律失常； III期心肌梗死后慢性期的心律失常。,II期为亚急性期： 672小时 此期开始发生心肌细胞坏死；再灌注并不减少心肌细胞损伤程度。此期心内膜下浦肯野纤维未坏死，但电生理特性发生了改变，使此期易发生心律失常。 心肌细胞静息电位降低及其自动除极导致自律性异常。 延迟
9、后除极导致的触发活动也是此期心律失常的机制。 在梗死和存活心肌的交界区，局部心肌传导和不应期的不一致性导致折返性心律失常。,心肌细胞电重构可能是心梗急性期室性心律失常发生的主要机制。 1.心梗发生后，由于心肌能量代谢障碍，Na-K泵活动降低，使膜内外的K+浓度差减小，膜电位减小，快钠通道失活，而钙通道仍可激活，心肌的快反应电位转变为慢反应电位，并有自律活动，从而引发心律失常。 2.同时，由于Na-K泵功能障碍，心肌细胞内Na+聚集，NaCa交换增强，细胞内Ca2+浓度增高，容易引起触发性心律失常。,冠心病缺血时间窗 与室颤基质改变,冠心病致室性心律失常的三期基质机理 I期又分两个时段Ia期即冠
10、状动脉阻塞后210分钟，Ib期即冠状动脉阻塞后1030分钟； II期发生在672小时的心律失常； III期心肌梗死后慢性期的心律失常。,III期心肌梗死后慢性期的 心律失常,1.心脏解剖组织重构 2.心肌细胞电重构 3.心脏交感神经重构,心梗后梗死区心肌细胞纤维化、胶原沉积，心肌细胞肥大，瘢痕组织形成，以及缝隙连接的重构（表现为缝隙连接蛋白（Cx）特别是Cx43空间分布的改变和数量的异常）都会对心脏电活动的形成和传导产生影响，进而促进心律失常的发生。 各向异性的兴奋折返是室颤的发生机制之一 。,1.心脏解剖组织重构,各向异性的兴奋折返 梗死周边区心肌细胞电生理状态和性质明显不同, 使不同区域心
11、肌组织间电传导存在着各向异性, 容易发生折返 。 在坏死心肌与存活心肌之间可形成多个瘢痕岛, 构成复杂的电传导径路或环路, 因而多形成多途径、复杂的折返。 心梗后Ca2+依赖的缓慢内向电流的增加，外向K+电流的改变以及肥厚心肌复极时间的异常，都可以影响细胞间电偶联，从而改变各向异性传导，引起空间电负荷的不均一，促进折返的形成。,III期心肌梗死后慢性期的 心律失常,1.心脏解剖组织重构 2.心肌细胞电重构 3.心脏交感神经重构,2.心肌细胞电重构,心肌细胞电重构直接参与了心梗慢性期折返性室性心律失常的发生。 梗死慢性期心外膜边缘带或称梗死周边区（EBZ）心肌细胞（IZs）与正常心外膜心肌细胞（
12、NZs）相比，IZs的动作电位时程和有效不应期长于NZs，而0期去极化的最大速率和传导速度则小于NZs。,在复极化过程中，由于复极电流的不同（NZs早期复极电流以Ito为主，IKr，IKs及IK1主要参与2期和3期复极过程；而IZs早期复极电流以IKp和INaCa为主，晚期则以IK1为主），IZs复极化时程要长于NZs。 在IZs，Na通道功能的缓慢恢复引起复极化后不应状态导致IZs和NZs的有效不应期和复极离散度进一步扩大，加上心肌细胞间缝隙连接重构，为诱发折返性室性心动过速提供基质。 心梗后心肌各种离子通道的重构是心梗慢性期心肌细胞电重构的基础。,III期心肌梗死后慢性期的 心律失常,1.
13、心脏解剖组织重构 2.心肌细胞电重构 3.心脏交感神经重构,心梗后心脏交感神经发生损伤，周围神经纤维经过Wallerian变性，梗死区域去神经支配，继而梗死周边区发生神经鞘细胞增殖和轴突再生（神经芽殖），导致梗死周边区交感神经高分布，交感神经密度增加。 在发生心梗和缺血的心脏中，去神经支配区域（梗死区）和高神经支配区域（梗死周边区）以及正常神经支配区域的共存可能在交感神经活动中增加心脏的电生理异质性，促进自律性异常和触发活动的发生以及折返的形成，从而导致室性心律失常的发生。,3.心脏交感神经重构,1.心脏交感神经激活时，末梢释放去甲肾上腺素（NE）可与心肌细胞膜上1受体结合激活钙通道，促进Ca
14、2+内流，导致4期除极加速，心肌细胞自律性增高。心梗后，梗死周边区交感神经密度增高，交感神经激活时梗死周边区心肌细胞的自律性将明显高于梗死区和正常区域心肌细胞，因而梗死周边区很可能成为一个异位兴奋灶发放冲动，引起心律失常。,2.交感神经刺激时使心肌细胞内Ca2+负荷增加，促进早期后除极（EAD）或延迟后除极（DAD）的发生，引起触发性心律失常。此外，心梗后神经内分泌系统的激活也为触发室性心律失常提供潜在的电生理基质。,3.心梗造成结构性 (纤维瘢痕的形成) 或功能性(有效不应期的不一致)的 “传导阻滞”， 加上交感神经过度再生引起的交感神经活性增加对梗死区及梗死周边区存活心肌细胞的不应期和传导
15、速度产生影响, 而且交感神经过度再生释放过多的去甲肾上腺素使复极离散度更加异常，去甲肾上腺素等神经递质造成局部血管收缩、心肌缺血导致心肌室性心律失常易感性增加。 这些因素可在一定条件下共同促进折返性室性心律失常的发生。,再灌注心律失常,再灌注心律失常好发于短期发作性的心肌而非长期缺血。AMI再灌注心律失常相对少见，但却是急性心肌梗死猝死的重要原因。 分两期： 冠脉闭塞后立即恢复血流灌注，因缺血而失去兴奋性的细胞在再灌注后迅速恢复动作电位的过程是不同步的，而且缺血边缘区因再灌注时随血流带走细胞外间隙内的钾离子和代谢产物导致局部心肌细胞不应期缩短，导致局部心肌组织形成多个微折返，而致室颤。触发活动
16、可导致早除极。,再灌注心律失常,再灌注后期多见加速性室性自主心律，可能是由肾上腺素能神经活性增强导致缺血边缘区浦肯野纤维自律性增高或触发活动所致。 此期心律失常的基础为儿茶酚胺的蓄积，所以典型的心律失常多发生于冠脉闭塞后的2030min。,电风暴,频发VT/VF，24 h内发作3次以上就界定为电风暴。 它可发生于ICD置入者，也可发生于未置入者需体外电击中止。 电风暴成因有二个基本条件， 一为发生心律失常基质，如心梗、通道疾病； 二为交感活性升高。,（Heart Rhythm，2007，4：1 395），,电风暴,心梗无论是急性或陈旧性，都有发生折返激动基质，但不一定发生风暴，但在心梗基础上E
17、F值降低(0.35)，则交感神经被激活，高交感活性促使心肌的除极电流、复极电流产生非均质性改变，由此VT/VF频发，构成风暴。 另外低血钾也是风暴成因的附加因素，电风暴中一定要检查电解质，并加以纠正。,室颤发生的电学机制,1. 室性心律失常电生理分类2. 冠心病缺血时间窗与室颤机制3. 室颤的形成及维持的非线性动力学机制,室颤的形成及维持的 非线性动力学,（一）室颤的触发机制 缺血性心脏病时室性快速心律失常的机制主要为局灶性放电和折返激动。 快速局灶性放电：可能由微折返、早后除极、迟后除极、正常或异常自律性增高引起。 折返激动：室颤也可由触发事件（期前激动、外来的电或机械刺激）引起折返机制所致
18、，室颤通常由复杂的折返波引起。,心室颤动是以一种有序的方式开始的。在室颤的早期，及Wiggers I期和II期，通过期前刺激可产生一个螺旋波或一对旋转方向相反的波，然后这些螺旋波变得不稳定，并且最终完全碎裂发展为颤动。,冠心病室性心律失常的心电三维动力学,一维环路中当平衡点处动作电位时程回复曲线的斜率1时，在快速起搏一个单细胞就会产生动作电位的时程交替和复杂电波摆动，即不协调交替，从而增加不应期的离散性，导致心律失常。 二维空间是折返的主要概念，螺旋波是其最主要的形式，单个螺旋波变成一种不规则型传导，即螺旋波碎裂，是室性心动过速转变为室颤的最可能机理。 回旋波的三维不稳定性（负性轴丝张力、缠绕
19、各向异性、轴丝梯度增加），在心肌缺血时，低兴奋性导致回旋波轴丝长度不是缩短，而是增加，形成“负性张力”，心肌正常区域与灌注不良区域的边缘带出现显著的梯度变化，致回旋波碎裂而发生颤动。,（二）冠心病室性心律失常的心电二维动力学,室颤的形成及维持的 非线性动力学,（三）室颤的维持 关于室颤的维持机制存在较大的争议，争议的焦点在于如何解释室颤发生过程中的持续的波裂（wavebreak）现象：新形成的波裂究竟是导致了室颤的维持的原因（多重子波学说），还是仅仅作为源自高速运转的局灶起源的激动不能保持1：1外传的外在表现（局灶起源学说）。,基于室颤电学机制的 分型和分期,分为4个独立的阶段： 第一阶段 快
20、速收缩期，持续时间为数秒，特点是单个螺旋波或“8”字折返，落入这个时期的早搏可以终止折返而预防室颤的发生； 第二阶段 痉挛性失调期，持续15到40秒左右，特点为多发子波和折返激动共存； 第三阶段 震颤性失调期，持续2到3分钟，室颤的激动频率开始下降，内膜和外膜心肌之间开始出现兴奋性的梯度分布，可能是因为内膜心室肌和浦肯野纤维比其他部位心肌更能够耐受缺血。 第四阶段 终末期，是驰缓的颤动，心脏的机械收缩消失。,基于室颤电学机制的 分型和分期,室颤可分为两型： 快速室颤（型VF）的主导频率较高（19.11.8 Hz），标测特点为游走的子波和持续时间很短的折返波，其前提是复极动力学和细胞兴奋性正常（
21、APD恢复曲线陡峭，CV恢复曲线平坦），符合多重子波学说的特点； 缓慢室颤（型VF）的主导频率较低（11.92.3 Hz），很少表现为不同波的碰撞，标测多表现为从固定区域起源的单一的波阵面在心外膜的播散，其前提是复极异常和兴奋性下降（APD恢复曲线平坦，CV恢复曲线陡峭），符合局灶起源学说的特点。,冠心病室颤的防治,药物治疗循证医学资料（MERIT-HF、CIBIS I，II、CAPRICON、COMET研究）表明,受体阻滞剂能够降低心律失常的发生率和病死率,也是惟一被证明能够降低SCD的药物。受体阻滞剂已成为多种心律失常治疗的首选药物。2006年美国AHA/ACC及欧洲心脏病协会( ESC)
22、共同发出的室性心律失常治疗及猝死预防指南指出，受体阻滞剂是室性心律失常药物治疗的中流砥柱,无论是合并或未合并心功能不全的心脏病患者, 受体阻滞剂都能有效地治疗室性早搏、室性心律失常,减少猝死率。,美托洛尔是临床上广泛应用的受体阻滞剂，研究表明其能有效预防和改善心梗后交感神经重构、电重构和心室结构重构，成为安全而有效的治疗心梗后室性心律失常的主要药物。 近来研究表明新一代受体阻滞剂卡维地洛能更好的降低心梗后三层心肌的复极离散度，减少电生理异质性，提高室颤阈值，改善交感神经重构，减少室性心律失常的发生。 除受体阻滞剂外，另一治疗室性心律失常的药物是胺碘酮。BASIS试验、EMIAT试验及CAMIA
23、T试验均显示胺碘酮可减少具有频发、反复室性早搏的急性心梗后存活者心室颤动或心律失常性死亡的事件。,抗心律失常药物的作用，20世纪8090年代进行了几个具有里程碑意义的大规模抗心律失常药物的临床试验,即CAST-、CAST-、SWORD等,结果均以失败告终。类和类抗心律失常药物虽可以抑制室性心律失常,但却不能减少SCD和总病死率,推测可能与药物的致心律失常作用有关。,这些彻底改变了人们对恶性室性心律失常治疗策略的认识,选择药物治疗恶性室性心律失常预防SCD的方案并非一线和最佳方案,其应用范围和指征必须重新评估。 只有在没有或不能实施更优治疗方案的前提下,才可以根据医生的临床经验或电生理检查结果使
24、用一定的抗心律失常药物,此时使用药物治疗是允许也是必要的。,其他药物治疗 他汀类药物 他汀类药物能否降低SCD发生率，目前还没有定论。AVID亚组研究多元分析显示，与未接受降脂治疗的ICD病人相比，接受降脂治疗的ICD病人中，VT/VF复发的可能性明显降低。对564例未接受降脂治疗和149例接受降脂治疗的受试者的分析中，降脂治疗与全因死亡率和心脏死亡率的相对危险度下降有关。MADIT-亚组研究显示接受他汀治疗的患者VT/VF复发显著减少。,ACEI 和ARB类药物 有荟萃研究总结了374个ACEI相关试验，15104例心肌梗死患者。结果显示ACEI显著降低总死亡率（17%），心血管死亡率（18
25、%）和SCD（20%）。HOPE研究（the Heart Outcomes Prevention Evaluation trial）入选了9297名无心力衰竭或左心室功能障碍的患者。证实雷米普利组致命性心脏事件的发生率降低21%(p=0.028)。 ARB对SCD的预防作用尚不明确。CHARM研究由3个针对有症状心衰患者的试验组成：CHARM-Alternative(替代治疗组)试验，CHARM-Added(联合用药组)，CHARM- Preserved(收缩功能良好组)。结果显示，坎地沙坦可显著减少患者猝死及心衰恶化死亡，对于LVEF40%的患者作用最明显。,醛固酮拮抗剂 有研究证实氨体舒通
26、降低心力衰竭患者死亡率。EPHESUS试验入选6642名急性心梗伴心力衰竭（LVEF40%）的患者，随机接受选择性醛固酮受体拮抗剂eplerenone和安慰剂。结果显示治疗组总死亡率降低15%，心血管死亡率降低17%，猝死的危险性降低21%。该试验表明在ACEI和-受体阻滞剂治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂使急性心肌梗死合并心力衰竭的患者进一步获益。,2 ICD治疗ICD（埋藏式心律转复除颤器）具有识别室速和室颤、心动过缓心脏起搏、抗心动过速起搏、低能量复律、高能量除颤、信息储存记忆等功能，以在室颤发生后10余秒内电击除颤，在这段时间内除颤的成功率几乎为100%，其已成为非可逆原因室速、室颤的最有
27、效治疗措施。 多个SCD二级预防和一级预防的随机对照多中心临床试验(AVID、CASH、CIDS、MUSTT、MADIT-、MADIT-、SCD-HeFT等)证实,ICD置入可以显著降低SCD和所有原因的病死率(总病死率)。由此,ICD被广泛认为是SCD高危患者的一线治疗和惟一可靠的治疗方法。Bokhari等将参与CIDS试验的部分患者进行了最长达11年的随访,显示出ICD的优越性随时间而增加。,三腔ICDCRT-D（心脏再同步化治疗除颤器）治疗是最新研究的热点，研究发现CRT-D治疗可使左室收缩功能不全患者获得更多的益处，CRT-D可以提高LVEF、降低ICD患者的住院率、增加患者的活动量、
28、改善生活质量、减少室性心律失常的发生及ICD放电次数。COMPANION、CONTAK-CD、InSync ICD、MIRACLE和 MUSTIC临床研究的荟萃分析表明，双室同步起搏确实可以降低总死亡率。因此，CRT-D是合并左心功能不全的冠心病及心梗后室性心律失常患者最好的选择性治疗措施。然而，由于ICD价格昂贵限制了其在临床上的广泛应用。,3 射频消融治疗心梗后持续单形的室性心动过速（VT）往往是由于在梗死边缘形成折返引起,这些折返环路大多形成关键峡部,射频消融的目的就在阻断折返环的关键部分，从而打断心动过速。 已有较大规模临床资料表明心梗后VT射频消融的有效性。,心肌梗死后发生的室颤一般
29、用blockers合并或不合并胺碘酮治疗，但是一些容易发生心律失常风暴的病人并不能用药物很好的控制。 实验研究发现透壁梗死的心内膜下有浦肯野网状结构的存活,但是其电生理特性发生了明显变化。 由于室颤发生机制的复杂性和对血液动力学的严重影响，目前尚不能针对其机制或基质进行消融，也不能通过室颤标测来确定有效的消融部位。从室颤发生的触发机制和室颤诱发的表现形式可推论消除诱发室颤的室性早搏（VPB）可能限制或减少其发作，这种（些）VPB可视为室颤的触发物。目前针对室颤的消融实质上是消除诱发室颤的VPB。,4 基因治疗近几年研究发现，心肌细胞转基因治疗可改变心肌细胞的电生理特性，给基因治疗心律失常带来了
30、希望。 Nuss 等发现过度表达编码IKr的HERG基因有助于减少EAD 引起的心律失常。Mazhari等用重组腺病毒介导编码IKs的KCNQ1的辅助亚单位KCNE3在豚鼠心肌中过量表达可显著增加IKs的密度，缩短APD和QT间期（10%）。这些研究表明，HERG基因和KCNQ1基因可用于治疗与QT间期延长和复极离散度相关的室性心律失常。,近来，Kusano等发现肝细胞因子（HGF）基因治疗可以减少心梗后室性心律失常的发生，Donahue等则描述了 KCNH2-G628S基因可以调控细胞的不应性，显著延长心肌细胞的动作电位和有效不应期。 由此可见，基因治疗有望成为冠心病心梗后室性心律失常新的治疗手段。由于心律失常的基因治疗还处于试验阶段，尚有许多问题诸如基因表达的调控、载体的安全性、目的基因对正常基因的影响等需要解决。,5 干细胞移植治疗近年来研究表明，将骨髓间充质干细胞（MSCs）移植到心肌梗死区可以修复坏死的心肌细胞、改善心脏功能，增强梗死及梗死周边区电活性却并未增加室性心律失常的易感性，提示MSCs有治疗心梗后室性心律失常的潜能，可能成为心梗后室性心律失常及猝死又一新的治疗手段。,谢 谢！,
