1、1,博可保内部培训幻灯,海南斯达制药有限公司,2,甲钴胺是什么,甲钴胺是存在于血液、脊髓液中的辅酶维生素，是一种维生素B12（氰钴胺）的衍生物 ，是维生素B12在人体内的代谢产物；甲钴胺药物制剂属于维生素B12的第四代产品，其对神经组织具有良好的传递性能，可通过甲基转换反应可促进核酸蛋白脂质代谢，广泛用于治疗周围神经病变和缺乏维生素B12而引起的巨幼红细胞性贫血，及各种外周（末梢）性神经代谢机能障碍症。,3,甲钴胺简介,作为药物的维生素B12主要有：氰钴胺（V B12）、羟钴胺、甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺等； 在修复神经作用方面，维生素B12和腺苷钴胺进入人体神经细胞时都必须先转化为甲钴胺才能发
2、挥其生物活性，因此维生素B12和腺苷钴胺的生物利用度都远低于甲钴胺，疗效自然也远不如甲钴胺来得理想； 甲钴胺用药范围广，属于临床长线品种，临床上主要用于修复受损的神经，应用涉及的科室有骨科、神经科、内分泌科、眼科、耳鼻喉科等； 甲钴胺是目前治疗糖尿病周围神经病变的首选用药；,4,维生素B12 在广义上它是指一组含钴化合物即钴胺素（cobalamins）：氰钴胺 、羟钴胺（ 及维生素B12的两种辅酶形式，甲钴胺 和 腺苷钴胺 。 人体只能利用甲钴胺和腺苷钴胺，其他钴胺素要在细胞中转化为这两种形式才能被人体利用。,5,关于维生素B12,维生素B12是人和动物体内非常重要的水溶性维生素之一，也是红血
3、球生成不可缺少的重要元素，如果严重缺乏，将导致恶性贫血； 效用 ：能促进红血球的形成和再生，防止贫血；促进儿童发育，增进食欲； 增强体力； 维持神经系统的正常功能； 能使脂肪、碳水化合物、蛋白质适宜地为体内所利用； 消除烦躁不安； 促使注意力集中，增进记忆力与平衡感。 博可保属于维生素B12类药物，意味着其不良反应相当少而且轻微；,6,甲钴胺和腺苷钴胺区别,甲钴胺 全国医保 生物利用度相对高 在治疗周围神经病变方面更优 定位为神经系统用药,腺苷钴胺 地方医保 生物利用度相对低 用药范围广,改善贫血方面更优 定位为血液系统用药,7,生物利用度基本概念,生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体
4、循环的分量和速度，从而得以使活性成分进入作用部位。,8,甲钴胺历史简述,国家医保目录用药； 甲钴胺由日本卫材开发研制的，商品名为弥可保，于上个世纪年代中期在日本上市。年弥可保进入中国，至年该产品在国内销售额高达个亿。 年底，华北制药第一个获得甲钴胺口服制剂的国内生产资格； 我公司博可保注射液和口服制剂分别于年和年获得生产批件； 至，国内甲钴胺的制剂生产批文有个左右，涉及厂家个，其中片剂批件有13个，胶囊制剂批件有6个，注射液制剂批件有15个，冻干制剂批件有6个。,9,药理概况,甲钴胺是存在于血液、髓液中的辅酶维生素B12，与其他B12相比，向神经组织中的传递性好；生化学上，通过甲基转化反应可促
5、进核酸、蛋白、脂质代谢；药理学上，可修复被损伤的神经组织，为神经提供营养。,10,基本药理简述,易被神经细胞的亚微结构如细胞核、线粒体等所摄取； 促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成； 促进髓鞘磷脂合成； 促进轴浆转运和轴突再生； 加速突触传递的恢复和脑内乙酰胆碱含量的正常化； 具有促进神经再生的功能； 在体内参与核酸合成，促进巨幼红细胞的分裂和成熟，改善贫血症状。,11,作用机制,N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸此过程是生物体内氨基酸、嘌呤、嘧啶合成的必经过程，如发生阻碍，会造成DNA合成障碍，使红细胞成熟分裂停滞。,博可保,甲基,同型半胱胺酸,蛋胺酸,甲钴胺,12,作用机制,甲基丙二酸 琥珀酸（参
6、与三羧酸循环）此过程对于在神经髓鞘中产生脂蛋白是一重要反应，保持了中枢和周围神经髓鞘纤维功能的完整性；如发生障碍，可导致异常脂肪酸的合成，从而影响正常神经髓鞘脂质合成，产生神经症状。,甲钴胺,博可保,13,关于三羧酸循环,是细胞线粒体代谢的一部分； 三羧酸循环在各种生物的细胞呼吸中都存在，是生物在代谢上的一个共性，生物进化的一个证据。,14,针对糖尿病周围神经病变的作用机制 -糖尿病性神经病变概况,是糖尿病最常出现的慢性并发症之一； 多累及周围神经系统和植物神经系统，中枢神经亦可受损害； 发生率随着年龄的增长而升高，30岁者为5；30岁者为50；50岁者为70；5060岁为高峰年龄； 糖尿病性
7、周围神经病变的发病率约占糖尿病总数的60以上，随着病程的延长，可达90100,15,适应症-临床应用方向,周围血管科：血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化闭塞症、多发性大动脉炎、糖尿病周围血管病变、急性动脉血栓形成、静脉曲张、静脉炎、血栓性浅静脉炎、下肢慢性溃疡（臁疮腿）、深静脉血栓形成、雷诺氏症、急性淋巴管炎、淋巴水肿等；,16,适应症-临床应用方向,内 科：1.糖尿病性周围神经病变，2.肝功能异常的神经炎，3.酒精性神经炎, 4.自律神经障碍 5.失眠、多梦、烦躁、易怒； 神经科：1.多发性神经炎、三叉神经痛，2.周围神经麻痹、再生，3.神经管缺陷；4. 格林一巴利麻痹病 骨 科：1.坐骨神经痛及再
8、生，2.下腰椎疾患、椎间盘突出，3.肘管综合征4.骨折、运动伤害，5.软组织疼痛，6.神经根型颈椎病、改善颈椎病引起的疼痛； 耳鼻喉科：1.面神经炎及麻痹、面肌痉挛、周围性面瘫，2.突发性耳聋，3. 神经性耳鸣，4.喉返神经损伤 眼 科：1. 青光眼视野损害，2.创伤眼底病，3.视神经挫伤，4.外伤性上睑提肌麻痹，5. 糖尿病性视网膜病变,17,适应症-临床应用方向,外科：1、促进断指再植后手指感觉的恢复；2.神经缝合口修复，3.脑外伤； 血液科：1.巨幼红细胞贫血 皮肤科：1.带状疱疹、湿疹、各种皮肤炎症引起的神经炎神经痛； 心内科：1.冠心病高同型半肤氨酸血症； 妇产科：1.妊娠性贫血、下
9、肢痉挛，2.更年期神经功能异常； 肿瘤科：1.放化疗引起的造血功能损害及神经损害。,18,博可保的特点,针对性强：与神经细胞有很强的亲和力，能够，快速导入神经组织发挥作用； 应用范围广泛； 不良反应少且轻微：目标病患的耐受性、依从性更好；,19,小结,博可保的3个特点：针对性强、用药范围广、不良反应少且轻微； 通过对所有针对糖尿病周围神经病变的分析，可了解，在众多的治疗药物中，甲钴胺是唯一集针对性强、疗效确切、不良反应少且轻微等优点于一身的药物；,20,2010年度挂网情况,本期参与全省挂网的甲钴胺厂家较多：其中片剂19个规格，分散片2个，胶囊12个。20S、30S厂家稍多，而24S准入价低基
10、本没有空间，因此我公司主推60S的包装(准入价47.72，零售75.80元。仅海南斯达一家)。 主要竞争对手：20S普通片准入17.8元(华北康欣可中)，分散片27.09，30S分散片40.7均为独家(江苏四环)。,21,2001年，日本卫材制药株式会社开发的甲钴胺进入我国市场销售迅速巨幼红细胞性贫血：盟主地位稳固 糖尿病周围神经病变：经典用药其他周围神经病变，及各种外周（末梢）性神经代谢机能障碍症：标杆用药,22,2002-2007年主要抗贫血制剂市场份额变化情况,23,2002-2007年主要抗贫血制剂市场份额变化情况,24,统计数据显示甲钴胺在全国医院用药市场的销售额,25,甲钴胺的销售
11、金额与销售数量变化图,26,2004年-2007年甲钴胺生产企业份额变化,27,目前仍以日本卫材制药的销售为主，华北制药已经逐步代替台湾泛生制药，占领市场第二的位置； 其它国内企业市场份额相对较低，但有很大的市场增长潜力； 相信随着国内企业仿制加入，市场将会不断扩大。,28,甲钴胺片剂的竞争品牌中，卫材制药的产品销售额最高，2007年前三季度的销售额约为1.76亿元，占全国市场甲钴胺片剂销售总额的49.6%； 华北制药康欣公司的怡神保片剂销售额也很高，2007年前三季度销售额约为0.98亿元，占27.6%的市场份额； 其他品牌中沈阳澳华的弥诺、海南斯达的博可保等销售额都比较高。,29,从城市用
12、药来看,这与甲钴胺在这些地区的推广和医生的认知度有关?,30,临床研究表明，甲钴胺注射治疗糖尿病神经病变4周后，各种症状的改善率均在85%以上甲钴胺用于治疗维生素B12缺乏导致的贫血国内外临床研究表明，在总病例15180例中，146例（0.96%）出现不良反应。陈家伦等人的临床研究中， 无一例因副作用退出研究。本品的副作用主要是皮疹， 口服为腹部不适、恶心等消化道症状，均较轻微，停药后可消失。血尿常规和肝功能治疗前后无明显差异,31,市场特点,避免误区甲钴胺专业性很强 销得比较好的区域: 学术推广 ,形成品牌 ， 仿制品跟进,瓜分市场份额。 销得差的区域:市场对甲钴胺的了解仅停留在表层，而且也
13、没有市场基础，再加上该类别制剂市场同质化相对严重，无论是原研品还是仿制品都没有也不愿意投入过多的费用去培育市场了。市场认知度高的区域终端竞争很激烈，市场认知度低的市场大家都放任自流。,32,甲钴胺的临床应用 内 科：1.糖尿病性周围神经病变，2.肝功能异常的神经炎，3.酒精性神经炎, 4.自律神经障碍 5.失眠、多梦、烦躁、易怒； 神经科：1.多发性神经炎、三叉神经痛，2.周围神经麻痹、再生，3.神经管缺陷；4.肘管综合征；5.格林一巴利麻痹病； 骨 科：1.坐骨神经痛及再生，2.下腰椎疾患、椎间盘突出，3.骨折、运动伤害，4.软组织疼痛，5.神经根型颈椎病、改善颈椎病引起的疼痛； 耳鼻喉科：
14、1.面神经炎及麻痹、面肌痉挛、周围性面瘫，2.突发性耳聋，3. 神经性耳鸣，4.喉返神经损伤；,33,眼 科：1. 青光眼视野损害，2.创伤眼底病，3.视神经挫伤，4.外伤性上睑提肌麻痹，5. 糖尿病性视网膜病变； 外科：1、促进断指再植后手指感觉的恢复；2.神经缝合口修复，3.脑外伤； 血液科：1.巨幼红细胞贫血 皮肤科：1.带状疱疹、湿疹、各种皮肤炎症引起的神经炎神经痛； 心内科：1.冠心病高同型半肤氨酸血症； 妇产科：1.妊娠性贫血、下肢痉挛，2.更年期神经功能异常； 肿瘤科：1.放化疗引起的造血功能损害及神经损害,34,周围神经病：博可保改善神经营养代谢是被公认的首选药物，在临床上已大
15、量应用，尤其是滴注口服序贯疗法在治疗中取得了很大的进展，并已形成了较为成熟的剂量治疗方案：甲钴胺注射液3支（1.5mg）加500ml生理盐水静滴，每日一次，2周为一疗程，2周后改口服甲钴胺片0.5mg，每日3次，2周为一疗程。巨幼红细胞贫血：通常，成人一日1次1安瓿（含甲钴胺0.5mg），一周3次，肌注或静注。,35,针对糖尿病周围神经病变的作用机制 -糖尿病神经病变-临床表现,远端感觉障碍：双下肢麻木，伴有针刺样及烧灼样感觉异常，夜间加重，上肢比下肢轻，其中麻木为早期最常见的症状。可有自发性疼痛、闪电痛或刀割样痛。运动障碍：出现肌无力、肌萎缩。体征所见：四肢远端有“手套型”、“袜套型”分布的
16、感觉障碍；位置感减弱或消失；音叉震颤减弱或消失；膝反射、跟腱反射消失或减弱。,36,糖尿病神经病变-病理改变,轴突消失，特别是神经末梢处，并且伴随有轴突背侧死亡； 外周神经纤维丢失，主要为大的有髓鞘的神经，以及一部分无髓鞘的小神经纤维。并且存在有局灶性的脱髓鞘； 神经再生，形成一连串小的轴突（导致神经异常兴奋传导）；,37,神经元结构,38,概念释疑-神经元,神经细胞是高等动物神经系统的结构单位和功能单位，又被称为神经元（neuron）。神经系统中含有大量的神经元，由细胞体和胞突(树突、轴突)构成。其数目估计在百亿以上。 ； 神经元的功能：神经元的基本功能是通过接受、整合、传导和输出信息实现信
17、息交换；,39,糖尿病神经病变-发病机理,血管神经障碍学说：细动脉硬化，缺血缺氧，神经滋养血管血流量减少； 代谢障碍学说：血糖长期呈高水平状态，葡萄糖活化障碍和脂肪代谢紊乱，末梢神经细胞内山梨醇蓄积，细胞功能障碍； 维生素缺乏学说：维生素B12、B1的缺乏导致碳水化合物、脂肪代谢紊乱，血中谷胱甘肽浓度减少，与并发神经病变有关；,40,对糖尿病神经病变的作用,博可保,博可保,促进神经内核酸、蛋白质、脂质代谢,促进DNA、RNA的合成,促进卵磷脂的合成,修复损伤的神经组织，改善神经组织传递及代谢障碍,抑制神经组织异常兴奋传导,41,针对糖尿病周围神经病损的作用机制 -神经病损,腰骶神经病损是由于神
18、经在椎管内受到不同形式的刺激，发生水肿、充血、变性等病理性损害；周围神经病损是由多种原因引起的轴突变性或节段性脱髓鞘，导致神经传导异常；,42,神经病损-发病机理,轴浆向神经纤维远端流动 （神经细胞内合成的蛋白质借轴浆流动运输到轴突远端）,神经纤维、细胞体或髓鞘损害,（）,远端轴索死亡 （没有营养支持）,43,神经病损-发病机理,神经细胞体受到代谢性损害,轴浆营养成分发生变化,远端神经纤维受损，轴索变性,44,神经病损-发病机理,髓鞘遭到破坏,产生脱髓鞘变化,神经传导速度减慢,45,对神经病损的作用,博可保,博可保,以活性形式进入神经细胞甚至是细胞器内,促进神经细胞内核酸和蛋白质的合成,促进髓
19、鞘磷脂的合成，加速髓鞘的恢复,促进轴浆转运，提供足够营养,促进轴突再生，修复受损神经,46,适应症,周围神经病变,47,周围神经概念,周围神经系统包括除中枢神经系统（脑和脊髓）以外的所有神经。颅神经直接将头、面部和脑相连接。剩下的周围神经则将脊髓和身体的其他部分相连接。 狭义上的周围神经疾病主要有：面神经炎 三叉神经痛 舌咽神经痛 多发性末梢神经炎 脊神经根炎 坐骨神经痛 急性感染性多发性神经根炎 麻痹性臂丛神经炎 腓骨肌萎缩症 迟发性尺神经炎,48,典型疾病介绍-糖尿病性周围神经病变(DPN),DPN是糖尿病最常见的慢性并发症，有报道病发率可高达90100 主要症状表现为肢体疼痛、麻木，自主
20、神经功能障碍和运动障碍，严重影响糖尿病人的生活质量； DPN也是导致糖尿病患残疾的主要因素之一，可累及神经系统各个部分； DPN病因及发病机理尚未完全阐明。目前一般认为其病因主要是长期严重的高血糖及由此而导致的代谢紊乱、微循环异常和自身免疫紊乱。,49,典型疾病介绍-糖尿病性周围神经病变(DPN),由于发病机制尚未完全明了,缺乏特异性治疗方法。DPN 治疗在有效降低过高血糖的基础上,针对神经病变累及到感觉神经、运动神经和自主神经所引起的一系列症状,以及导致患者的生活质量严重下降进行综合治疗,这些都是治疗DPN 的有效措施，即主要是对症治疗。,50,典型疾病介绍-糖尿病性周围神经病变(DPN)药
21、物治疗现状-中医中药,药理：通过疏经活血、改善微循环，达到修复受损的神经的目的； 缺点：制剂不稳定致使疗效不稳定；,51,典型疾病介绍-糖尿病性周围神经病变(DPN)药物治疗现状-化药治疗,神经修复方面的药物，如人神经生长因子、神经节苷酯：疗效不确切； 促进微循环西药，如己酮可可碱、肝素等：副反应较大，长期服用风险较大； 维生素B12家族，如VB12等：生物利用度低；,52,针对DPN，甲钴胺的治疗地位,DPN是糖尿病的病发症之一，尚无治本的方法，大部分的治疗手段都是通过治标以改善患者的生活质量； 大部分糖尿病患者都是老年人，机体功能已逐渐减弱，代谢药物能力较差，且都伴有严重的基础疾病； 甲钴
22、胺属于VB12类药物，属于营养类药物，长期服用无明显的肝肾毒性和副作用，比较适合用于治疗需要长期服药的DPN ； 在众多治疗DPN的药物中，甲钴胺少数直接针对病症部位的药物之一，能够直接有效对付病变的神经，比较适合用于治疗DPN。,53,典型疾病介绍-周围血管疾病,周围血管病，中医又称为脉管病，是指心脑血管疾病以外的血管疾病，包括动脉、静脉和淋巴三个系统疾病的总称 ； 常见的有：血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化闭塞症、多发性大动脉炎、糖尿病周围血管病变、急性动脉血栓形成、静脉曲张、静脉炎、血栓性浅静脉炎、下肢慢性溃疡（臁疮腿）、深静脉血栓形成、雷诺氏症、急性淋巴管炎、淋巴水肿等。 以血栓闭塞性脉管炎
23、、动脉硬化闭塞症及糖尿病周围血管病变最为常见。,54,典型疾病介绍-周围血管疾病,周围血管病临床表现多种多样，比较复杂。主要表现为疼痛和感觉障碍。后者包括感觉迟钝及灼热感和寒冷感等 ； 周围血管疾病多数属于难治，且有较大危害性的疾病，是目前国内外公认的疑难顽症之一。发病跟年龄、性别、血压、血糖、血脂、吸烟、免疫、高凝状态、遗传、基因、微量元素失调、植物神经功能失调、血管通透性改变等因素有关；,55,周围血管疾病-治疗现状,西医 ：以手术为主，但病患多为老年人，常伴有严重的三高症及心、脑血管等基础疾病，多数不能耐受手术； 中医：以用药为主，通过改善微循环来达到治疗效果，但起效慢，而且因制剂质量的
24、不稳定也带来了治疗效果的不稳定；,56,周围血管病与周围神经病变的关系论证-周围血管病变大多会引发周围神经病变,西医的角度：血管为机体的营养运输机器，负责将各种营养物质运送至各器官，而这其中周围血管又是周围神经的营养输送机器。周围血管发生病变导致血管变窄、闭塞致而会引起神经小血管和微血管血流供应障碍，继而累积周围神经营养的供给，引发周围神经细胞损伤和功能障碍如周围血管病的临床表现中的肢体的凉、麻、疼痛、间歇性跛行以及感觉异常等症状。,57,周围血管病与周围神经病变的关系论证-周围血管病变大多会引发周围神经病变,中医角度：中医理论认为糖尿病周围神经病变是五脏功能失调而导致阴津亏损，燥热偏盛，阴虚
25、为本、燥热为主。患糖尿病病程长或血糖控制不佳时则阴虚燥热愈盛，伤津耗气愈久，久则入络，络脉痹阻，血行不畅，肢末失养，则引起肢体远端凉麻疼痛等感觉异常。,58,甲钴胺在中医治疗周围血管病中的用药地位快速改善症状提高患者生活质量,中医院所用中成药大都以活血化淤药为主，主要是为通过改善病变血管血液流变学特征，从而从根本上达到治疗周围血管病的目的。 中成药及各种方剂大都有效成分不确定、质量和疗效不稳定及起效慢等特点，而且，大多数中药都不能有效进入神经组织中，生物利用度低。,59,甲钴胺在中医治疗周围血管病中的用药地位快速改善症状提高患者生活质量,甲钴胺属于化药制剂，有效成分确切，针对性强，疗效稳定，能够快速进入快速转入神经细胞器中营养神经，修复受损的神经，继而有效快速改善由周围血管病所引起的肢体的凉、麻、疼痛、间歇性跛行以及感觉异常等临床症状。,
