1、,药理学 Pharmacology,康 金 森,Email： Tel：436 2421,2,Pharmacology,药理学课程: 理论课 实验课 英文: 常用药名及专用名词 教科书: 林志彬 主编：医用药理学基础第6 版 参考书：杨宝峰 主编：药理学 第6版 英文参考书: Goodman & Gilman:The Pharmacological Basis of Therapeutics， 11th edition Bertram G. Katzung：Basic and Clinical Pharmacology， 10th edition,3,Pharmacology,药理学课程的学习重
2、点药理作用 作用机制 临床应用 主要不良反应 重要体内过程,4,第一章 绪言,药物（Drug，medicine）：改变或查明生理功能及病理状态，预防、治疗、诊断疾病的物质。,5,药理学（pharmacology）：研究药物与机体之间相互作用规律和原理的一门学科。,6,药理学研究的主要内容：药物效应动力学（pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用及作用机制。药物代谢动力学（pharmacokinetics）：研究机体对药物处置的过程。药物在体内吸收、分布、代谢、排泄、血药浓度随时间而变化的规律 。,7,药理学的任务: 研究药物的药效，药动学；阐明药物作用及作用机制； 阐明生命过程
3、中的化学反应过程； 创造、寻找新药。 学科性质：桥梁学科 临床医学 药学 学习目的：临床合理用药提供理论依据；新药研发。,8,药理学的发展：起源：药物学建立：有机化学及实验生物学发展：综合学科分支：生化药理学，遗传药理学，分子药理学，免疫药理学，临床药理学,9,Pharmacology Today,10,新药的研究新药：指我国未生产过的药品、已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。 临床前研究：药学研究：（生产工艺，质量控制和稳定性） 药理学研究：（药效学，药动学）毒理学研究：（急性，慢性，特殊毒性） 临床研究：一期临床； 二期临床；三期临床；四期
4、临床 售后调研：疗效，不良反应,11,The Development of Drugs in USA,12,Chapter 3 药物效应动力学药效学 Pharmaco-dynamics,13,药物的基本作用和效应 药物的量效关系 药物的构效关系 药物作用机制 药物与受体,14,一、 药物的作用和效应： 药物作用(Drug action)：指药物与机体细胞或分子间的初始作用。动因 药理效应(Pharmacological effect)：是药物作用引起的机体功能和形态上的改变，是机体反应的表现。结果二、药物效应的分析 1.基本类型： 兴奋(stimulation)：原有功能的增强。 抑制(inh
5、ibition)：原有功能的减弱。,15,2.药物作用的选择性 选择性：药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用。药物按药理作用分类的依据和选择用药的基础。选择性强的药物作用范围窄, 临床应用时针对性强；选择性差的药物作用范围广，临床应用时针对性不强，副作用多。 特异性：是指一类药物能与特定的靶位结合，而此靶位只对此类药物起反应。强心苷对心肌细胞的兴奋作用苯巴比妥对中枢的抑制作用,16,三、 药物作用的双重性A 治疗效果：简称疗效 （therapeutic effect）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病变过程，使患病的机体恢复正常
6、。 B 不良反应： adverse drug reaction 凡不符合用药目的，并为病人带来痛苦或不适的反应统称为不良反应。,17,治疗效果1)对因治疗(etiologically treatment):用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本 。2)对症治疗(symptomatic treatment): 用药的目的是为了改善症状，或称治标。3)补充疗法或替代疗法(supplement therapy/replacement therapy)补充营养物质或内源性活性物质的不足。,18,不良反应: 1）副反应（side reaction）：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关
7、的作用。,19,不良反应: 2）毒性反应（toxic reaction）：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也应避免发生的不良反应。三致：致癌、致畸胎、致突变 3）后遗效应（after effect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。4） 继发反应（secondary reaction)：是继发于药物治疗作用而产生的一种反应，是药物作用的不良后果。5）变态反应（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又称过敏反应。是与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。6）特异质反应(idiosyncrasy
8、) 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，拮抗药救治可能有效。 7）停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原有疾病的加重。,20,增加剂量？ 延长疗程？,治疗疾病,用药剂量个体化？,21,五、 药物的量效关系药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定的关系，我们称这种关系为量效关系(doseeffect relationship)。1 量反应和质反应： 量反应：药理效应强弱是以连续增减的量变。即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。 质反应：药
9、理效应只能全或无，阴性或阳性标示，即在群体中某一效应的出现以阳性反应的出现频率或百分率来表示。,22,2 量反应的量效曲线 纵坐标：效应强度 横坐标：药物的剂量或浓度 图形：长尾s型，横坐标改为对数时，曲线为对称的s型。,23,最小效应量(minimal effective dose) 药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，又称阈浓度(threshold concentration)）,最大效应或浓度： 当效应增强到最大程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强。又称效能（efficacy）。反应药物的内在活性。,24,效价强度（potency）：能引起等效反应的相对浓度或剂量。1/剂量，其数值越
10、小则强度越大。（常用50效应量）反应药物的亲和力。,25,3 质反应的量效曲线 纵坐标：药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数 横坐标：剂量 图形：常态分布曲线 如以累加频数或其百分数为纵坐标，则质反应的量效曲线为长尾s型。,26,半数有效量或半数效应量：ED50（50% effective dose）能使半数个体可以出现某一效应的剂量。 半数致死量：LD50（50% lethal death）可以引起半数动物死亡的剂量 治疗指数：（therapeutic index, TI） LD 50/ED 50, 表示药物的安全性。,27,药物的安全性评价,CSF 可靠安全系数,ESF 实效安全系数
11、,SI 安全指数,Certain Safety Factor,Effective Safety Factor,Safety Index,28,六、 药物的构效关系药理作用的特异性与药物的化学结构的关系。药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。,29,旋光性,药物基本结构以外的侧链,作用可能不同,左旋体有效,侧链的长度影响药物的作用,化学结构相同,30,结构相近,引起相似的作用拟似药,引起相反的作用拮抗药,31,旋光性,左旋体有效,氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑,32,药物的侧链,侧链的长度,巴比妥类， 母核：巴比妥酸C5 取代 显效时间 维持时间
12、 用途 硫喷妥 C2 O被S取代 iv. 立即 0.25 hr 静脉麻醉 司可巴比妥 双键 0.25 hr 2-3 hr 抗惊厥 镇静催眠 异戊巴比妥 长，有分支 0.5 hr 3-6hr 镇静催眠 苯巴比妥 苯环 0.51hr 3-6hr 抗惊厥,33,四 药物的作用机制改变细胞周围环境的理化性质 通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应参与或干扰细胞的代谢， 补充机体所缺乏的各种物质影响生理递质或激素的转运，合成，摄取，释放，灭活作用于一定的靶点（受体、离子通道、酶及载体分子）,34,35,2） 作用于细胞膜的离子通道,36,3） 对酶的影响, 酶抑制剂 酶活性抑制 伪底物 产生异常的
13、代谢产物 前药 产生活性的代谢产物,影响酶活性,37,5 基因治疗：影响核酸的代谢 干扰细胞DNA或RNA代谢过程,38,受体学说及药物-受体 的相互作用1 受体的概念和功能 能够与药物结合，并能传递信息，引起效应的细胞成分（蛋白质） 基本特点：A 具有识别特异性药物或配体的能力。B 配体或药物受体复合物可以引起生物效应，类似锁与钥匙的特异性关系。 特性：特异性；灵敏性；饱和性；可逆性；多样性。,39,受体分类：门控离子通道型受体（Receptor operated channel , ROC） G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor) 酪氨酸激酶活性的受体(Ty
14、rosine kinase receptor) 细胞内受体or DNA 结合受体(DNA coupled receptor),(1) 配体门控离子通道受体 Ligand-gated ion channel receptor,效 应 蛋 白,G蛋白,（2）G 蛋 白 耦 联 受 体,Gs,Gi,AC,+,cAMP,PKA,磷 酸 化,Gq,PLC,DAG,PIP2,IP3,PKC,Ca2+,钙调素,生理反应,（三）酶活性受体酪氨酸激酶受体 Tyrosine Kinase Receptors,胰岛素,甾体激素,（4）基因转导型受体,向上调节 up-regulation,受体数量反应性 （增敏hyp
15、ersensitization ）,受体数量反应性 （脱敏desensitization ）,向下调节 Down-regulation,耐受性 tolerance,反跳现象 rebound phenomenon,受体的调节,46,2 药物 与受体的相互作用占领学说 速率学说 二态模型学说,47,占领学说： 该学说认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。 药物与受体结合时产生效应的能力内在活性(用表示)，药物与受体结合的能力称为亲和力。 药物与受体结合后引起生理效应，需具备两个条件：亲和力和内在活性。,48,(1),RT =
16、 R DR,(2),RT 受体总量,(3) 代入,(2),KD=,受体与药物的反应动力学,49,因为： 只有DR能发挥效应， 所以：效应的相对强度与DR的相对量成正比,0， E=0； KD , E=Emax； 当 DR/RT=50 , KD= D,50,亲和力 affinity: 药物与受体结合的能力，(1/KD)KD 平衡解离常数药物与受体亲和力有单位(浓度单位 mol/L)KD越大,药物与受体亲和力越小(反比)pD2 亲和力指数 (正比)pD2 = -KD,51,内在活性(intrinsic activity)：用表示,0 1,52,亲和力 affinity:药物与受体结合的能力 内在活性
17、(intrinsic activity)：用表示 药物作用取决于亲和力和内在活性激动药=1; 拮抗药= 0; 部分激动药0 1 Kd :引起最大效应一半时（50%受体占位）的药物浓度。 pD2=-logKd亲和力指数 亲和力指数的值与亲和力成正比 两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱； 两药内在活性相等时则效应强度取决于亲和力大小。,53,A,B,C,54,55,A 激动作用： 激动药（agonist）：即具有亲和力又有内在活性的药物，能与受体结合并能激动受体产生效应。根据内在活性和亲和力的不同，分为： 完全激动药（full agonist） ：较强的亲和力和较强的内在活性（=1），可
18、产生较强的效应。部分激动药（partial agonist）：配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小（1）。它的作用取决于其所处环境中激动剂的存在及其强度。,药物对受体的作用及药物分类,56,B 拮抗作用：拮抗药（antagonist）：能阻断受体的活性的配体。具有亲和力但没有内在活性（=0） 。拮抗药本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。竞争性拮抗药（competitive antagonist）:与激动药并用时，能与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。结合是可逆的。非竞争性拮抗药（non-competitive antag
19、onist）：与受体结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。,57,竞争性拮抗药：（Reversible competitive antagonist）能与激动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的。PA2: 加入一定剂量的拮抗剂使2倍剂量的激动剂只产生原有激动剂（未加拮抗药前）的作用强度，此时拮抗剂浓度的负对数为PA2。PA2: 表示竞争性拮抗药与受体的亲和力。pA2的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。 PA2值越大，拮抗作用越强。,58,非竞争性拮抗药：（Ir
20、reversible competitive antagonist） 与受体 结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。PD2：-log KD= log 1/KDKD: 药物与受体复合物的解离常数。PD2：与药物的亲和力的大小成正比。,59,竞争性拮抗药 结合是可逆的 能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消 增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移 最大效应Emax不变,非竞争性拮抗药 结合是不可逆的 量效曲线右移，但不平行 Emax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用,竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（B）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）,logC,E,B,61,3 受体后机制作用于离子通道 影响第二信使 对DNA转录的调节，影响蛋白质的合成 影响激酶，调节蛋白质磷酸化,62,Thank you!,
