1、新 活 素（冻干重组人脑利钠肽 rhBNP）,具有 意义的心衰治疗药物 迅速改善心衰症状，有效阻止心脏重塑,里程碑,-黄敬,主要内容,心衰治疗现状,新活素概述,临床应用,药物经济学,Q&A,急性心力衰竭,心力衰竭是由于心脏的结构和功能的异常导致心室充盈和射血能力受损而引起的一组临床综合症。主要临床表现是引起运动耐量受限的呼吸困难与疲乏，以及液体潴留导致的肺瘀血与肢体水肿。急性心衰指突发的心衰症状和/体征的加重和恶化，需要紧急处理的情况。,1.ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure
2、 in the Adult（2005）,2.ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology(2005),急性失代偿性心衰药物治疗现状,心力衰竭在中国的流行病学,心衰正成为21世纪的重要公共卫生问题，在过去的40年内，由于心衰导致死亡增加了6倍。 我国成年人心衰的患病率为0.9%，即3574岁成年人中约有400万心衰患者。 据我国50家医院住院病例调查，心
3、衰住院率只占同期心血管病的20%，死亡率却占40%。NYHA心功能IV级的心衰患者,1年存活率约50%。 心衰的病因第一是冠心病占55.7，第二是高血压占13.9。,1.胡大一.中国慢性心力衰竭流行病学和治疗现状.20062.顾东风.黄广勇.何江等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管杂志2003.31.1:3-7,流行病学,心衰的死亡率=恶性肿瘤的死亡率,心衰发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿，各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率。心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。 恶性肿瘤中，恶性黑色素瘤和小细胞肺癌的预后最差，而心衰的预后仅次
4、于黑色素瘤和小细胞肺癌，比其他的癌症预后更差。,慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 2008,流行病学,心力衰竭：治疗目的,短期目标是改善患者的症状和稳定血液动力学状态 主要目的是减少住院和死亡率,目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠素是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。,2007年中国慢性心力衰竭治疗指南 陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.,流行病学,主要内容,心衰治疗现状,新活素概述,临床应用,药物经济学,Q&A,20年以来，美国FDA首个批准的治疗
5、急性心衰药物我国一类新药，拥有自主知识产权2002年7月“国家级火炬计划”重大科研项目2005年“中国十大医药科技新闻”,产 品 概 述,产品概要,国内外脑利钠肽的指南收载,美国2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药 2005年 美国ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年 美国ACC/AHA收入慢性心衰指南欧洲2005年2月 欧洲ESC急性心衰诊断治疗指南2005年5月 欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指
6、南2008年8月 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南(I类推荐、B),产品概要,国内指南推荐,急性心力衰竭诊断和治疗指南收录中华心血管病杂志2010年3期（03月24日） rhBNP推荐力度a类，B级 国内制剂商品名：新活素（冻干重组人脑利钠肽）,产品概要,新活素 (重组人脑利钠肽rhBNP),DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂 32个氨基酸 分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。,产品概要,新活素药代动力学,起效时间 2-15min 最大药效时间 30min T1/2 18min 独特的代谢/排泄途径 C
7、型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(2%),产品概要,新活素作用机制和代谢失活,药理作用,神经激素平衡调节系统,Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27.,内皮素 醛固酮 血管紧张素 II 肾上腺素,心衰的标志就是BNP 绝对或者相对不足.,恰如糖尿病是 一种胰岛素绝对或者相对不足的疾病,急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒”,这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要。,多
8、环节抑制神经内分泌过度激活,新活素的药理作用,1.迅速纠正血流动力学紊乱,随机双盲对照试验研究,16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时,RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数 资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,药理作用一,资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.,(n=10),选择性血管扩张,药理作用一,肺循环阻力、冠状动脉 循环阻力显著降低，体 循环阻力降低相对较少,1.迅
9、速纠正血流动力学紊乱,小 结,肺循环阻力显著降低迅速缓解症状,2. 冠状动脉循环阻力明显降低有利于冠心病伴心衰,3. 体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）,4. 无正性肌力作用，可与正性肌力药物合用,药理作用一,尿钠 (mEq/hr),尿量(mL/hr),尿钾 (mEq/hr),肌酐清除率 (mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,对照,脑利钠肽,P0.05,P0.01,A,B,C,D,0,1,2,3,4,2.利钠排尿，对K+及SCr无影响,对照,脑利钠肽,对照,脑利钠肽,对照,脑利钠肽,资料来源：Marcus LS et
10、al. Circulation. 1996;94:3184-3189.20 0.03.90,药理作用二,P0.05,P0.05,BNP利尿排钠作用机制,(资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38),药理作用二,BNP增加速尿的利尿效果,B L组：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时 High组：速尿(1mg/kg/h)脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV 45min时 Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90
11、min)资料来源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,药理作用二,脑利钠肽能增强利尿药的 利尿排钠作用,而不降低肾小球的滤过率,小 结,利钠排尿，对K+及Scr无影响,2.增加利尿药的效果，延缓利尿药耐药的发生,3.BNP抑制利尿药对RAAS的过度激活,药理作用二,3.抑制神经内分泌系统过度激活,Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11 (1): 30-38,药理作用三,小 结,1. 对血浆儿茶酚胺、肾素、血管紧张素和醛固酮有显著抑制作用2. 神经内
12、分泌激素的抑制作用强而持久3. 副作用少，安全,药理作用三,4.新活素：天然抗心脏重塑剂,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受体基因缺失小鼠,2000年美国自然科学进展的动物研究报道,1997年美国自然科学杂志上,药理作用四,敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比 较，观察心脏的纤维化增生情况。,敲掉A受体基因，切片后看到心脏肥厚、显著间 质胶原蛋白沉淀，并有心肌坏死。F为镜下放大 400倍，出现大块心肌坏死组织。,新活素的药理作用,利尿排钠，增强利尿剂利尿排钠，而不降低肾小球的滤过率,选择性扩张冠脉循环和肺循环血管，对体循环影响小,无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心
13、律失常,明显抑制交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的恶性上调,迅速纠正血流动力学紊乱 改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态 延缓心脏重塑进程,抑制心脏组织 纤维化基因表达上调,触发心肌细胞应激性信号瀑布， 提高心肌抗缺血缺氧能力,促进心肌细胞外 基质降解,抑制心脏纤维母细胞胶原合成,全面启动心脏保护,主要内容,心衰治疗现状,新活素概述,临床应用,药物经济学,Q&A,1、急性充血性心力衰竭 2、慢性充血性心力衰竭 3、急性冠脉综合征（ACS）4.心胸外科手术围手术期 5.肺动脉高压和肺心病 6.国内期临床研究 7.国内外重组人脑利钠肽meta分析,新活素TM适应症,中国心力衰竭诊断
14、和 治疗指南2014,VMAC试验(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗,Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540,脑利钠肽给药3小时PCWP变化(n=127),*与对照组比较，P 0.05 与硝酸甘油组比较，P 0.05,PCWP：肺毛细血管楔压 资料来源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,PCWP变化值 (mm Hg),PCWP绝对值 (mm Hg),时间,时间,15 m
15、in,30 min,1 min,2 h,3 h,BL,18,20,22,24,26,28,30,15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,BL,10,7,4,1,*,*,*,*,*,*,PAP = 肺动脉压; PVR = 肺循环血管阻力. 资料来源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,*与对照组比较, P 0.05 ; 与硝酸甘油组比较, P 0.05.,BL,1,2,3,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,*,*,*,*,*,收缩期PAP变化(mm Hg),平均PAP变化 (mm Hg),BL,1,3,6,5,4,3,2
16、,1,0,*,*,*,*,*,时间(h),时间 (h),平均PVR变化 (dynes-s-cm-5),BL,1,3,40,30,20,10,0,10,20,30,*,时间 (h),*,*,舒张期PAP变化 (mm Hg),BL,15,30,1,2,3,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,时间 (h),*,*,*,2,2,VMAC试验3小时其它血流动力学,脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快 脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著 低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）,Young JB, et al JAMA 2002;287:153
17、1-1540,结 论,FUSION-I 试验(Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide)严重心力衰竭患者长期静脉治疗 的安全性和耐受性评价,Clyde W, Yancy, MD ,(The American Journal of Cardiology. 2004;94:595-601),脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个月，共计4个月,结 果,脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好 与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长 高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡/住院比值更好,结 论,B-typE N
18、atriuretic Peptide and post myocardiaL Infarction LEft Ventricular REmodeling StudyB型脑利钠肽与心肌梗死后左心室重塑的研究H Chen, S Wright, R Schears, R Gibbons, J Schirger, and J Burnett,BELIEVE 试验,3.急性冠脉综合征（ACS）,脑利钠肽治疗急性ST段抬高性心肌梗死,脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给药前比较，两项指标均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑。,不良反应低 血 压,低血压发生
19、率低，与硝酸甘油相当1。无硝酸甘油的其它不良反应（头痛） 负荷剂量建议3-5分钟内缓慢推注，可减少低血压的发生率。 如果在给药期间发生低血压，采取减量、减速直至暂停使用，或同时使用升压药（如多巴胺），即可很快控制。,1.Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540,新活素给药方案,【制剂规格】冻干粉针剂，0.5mg/支 【用法用量】推荐稀释液（以下均可）：5%葡萄糖注射液；0.9%NaCl注射液；含5%葡萄糖和0.45% NaCl注射液 以及含5%葡萄糖和0.2% NaCl注射液。用量： 负荷剂量：1.5g/kg，缓慢、匀速推注维持剂量速率：0.0075-0.
20、015g/kg/min，也可不用负荷剂量而直接静脉滴注疗程一般3d，不超过7d。建议每支新活素单独配制。,新活素TM0.5mg 加入 0.9%NS 50ml，此时浓 度为10g/ml.,先取9ml,作为负荷剂量静推 35min.。,把所剩41ml用微量泵作为维持剂量持续静脉滴注12小时.,简易使用法：以60kg患者为例 负荷剂量公式:1.5体重/浓度 维持剂量公式：0.0160体重/浓度,新活素的合并用药,不建议与其他血管扩张剂联用 在最佳其它处理的基础上应用新活素，特别强调利尿剂的合理使用(新活素不能替代利尿剂，但能增强利尿的效果) 新活素与多巴胺联合应用，既预防患者低血压不良反应，又增加疗
21、效 新活素静滴结束后，后续治疗要跟上（次日不宜停用原有治疗，但可适当调整）,主要内容,心衰治疗现状,新活素概述,临床应用,药物经济学,Q&A,(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗 国家卫生资源的作用N=216, 美国国立医院,Thomas L, et al. ,INHECRUC 试验,INHECRUC试验设计,回顾性病例-对照研究 2个观察组 脑钠肽+标准治疗组
22、(n=108) 标准治疗对照组(n=108) 观察指标 住院时间 心脏监护时间 室颤、肾功能衰竭发生率,缩短心脏监护时间降低致死性不良反应发生率,降低其他药物用量，缩短用药时间,脑利钠肽明显缩短心脏监护时间 (P=0.03)出院后90天内再住院率和死亡率有下降趋势（P=0.07）降低致死性不良反应发生率(P0.05)降低心衰患者对卫生资源的消耗和利用,结 论,新活素最佳治疗时机,美国ADHERE2007报道：与住院后(平均为15.5 h)再开始使用脑利钠肽治疗相比,在急诊室(来院2.8h)即对ADHF患者进行早期脑利钠肽静脉输注可显著改善预后。,早期、及时、适量使用,Cardiology. 2007;107(1):44-51.,新活素临床治疗时机,反复多次因AHF收入院，再次入院的第一天应予以考虑 AHF患者一般在入院后经强心、利尿、扩血管处理后，症状和体征仍无根本性好转时，在12h后应予考虑 经过常规处理24后，症状和体征只是部分缓解，可以考虑,Q&A,
