1、携带者的遗传效应和遗传咨询建议,ISCN细则学习（一）,北京世纪坛医院检验科 细胞分子遗传专业组 肖文珺,携带者 -具有染色体结构异常但表型正常的个体。临床特征： 婚后引起流产、死产、新生儿死亡或生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾患。发生率： 欧美：0.25% 我国：0.47%,(一）相互易位（ reciprocal translocation , t）,平衡易位携带者。（同源，异源）,人群中平衡易位携带者比例可达2,46,XX, t (2;5) (q21;q31) 46,XX, t (2;5) (2pter 2q21:5q31 5qter; 5pter 5q31:2q21 2qter),相互
2、易位,2q21,5q31,相互易位,某患者，女，27岁，平素体健，现孕22+周，外周血染色体核型分析显示为 46,XX,t(3;7)(q27;p15),相互易位,某患者，女，27岁，平素体健，现孕22+周，外周血染色体核型分析显示为 46,XX,t(3;7)(q27;p15),间 期：,分 裂 期,前期 I,前期II,中期 I,中期II,后期 I,后期II,末期 I,末期II,进行染色体的复制,同源染色体联会,四分体排列在赤道板上,同源染色体分开，非同源染色体自由组合,细胞质一分为二，染色体数目减半,减数第一次分裂,减数第二次分裂,着丝点排列,着丝点分开,同有丝分裂,精原细胞,初级精母细胞(减
3、I),次级精母细胞(减II),精子细胞,精子,联会,体细胞,有丝分裂 组织分化,变 形,复制,精原细胞,复制,减数第一次分裂:,间期,前期,中期,后期,前期I：同源染色体联会配对，形成四分体,前期,此时，非姐妹染色单体间发生交叉互换现象。,（四射体照片）,（非同源）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB, CD)；一种为易位携带者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色体。,四射体在减数分裂I 中按照进入子细胞中的染色体数不同可分为2 2 分离、3 1 分离和4 0 分离，其中2 2 分离相对常见，可以进一步分为对位分离( altern
4、ate segregation) 、邻位 1 分离( adjacent 1 segregation) 和邻位 2 分离( adjacent 2 segregation) 。,(1) 2 2 分离对位分离是指四射体分离后互为对位的两条染色体进入同一子细胞，此时将产生两种配子: AD BC和AB CD。 邻位 1 分离是指分离后异源染色体( 根据着丝粒判断) 进入同一子细胞，此时将产生两种配子: AB CB和AD CD。 邻位 2 分离是指分离后同源染色体进入同一子细胞，此时若不考虑交换，将产生两种配子: AB AD和CD CB2 2 分离(不含姐妹染色体互换）共可产生6 种不同类型配子,以t(2
5、 ;5 ) ( q21;q31 ) 为例,2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型,( 2) 3 1 分离如不考虑交换，四射体的4 条染色体按照3 1 分离，共有4 种可能的方式，将产生8 种不同的配子: AB CD CB、AD、AD CD CB、AB、AB AD CD、CB、AB ADCB、CD。 这8 种配子加上2 2 分离产生的10 种配子，就是人们所熟知的、国内各种教科书3及人类细胞遗传学国际命名体制( ISCN2009) 4中所列的18 种配子。 但这18 种配子并没有覆盖所有的配子类型，因为没有考虑到同源染色体发生交换后再发生3 1 分离的情况。 3 1
6、分离方式总共可产生的配子类型为16 种,( 3) 4 0 分离 4 0 分离相对比较罕见，如同在2 2 和3 1 分离中一样，考虑到不发生交换和发生交换的各种情形，4 0 分离可产生9 种含4 条染色体的配子，1 种不含染色体的配子，共计10种,据前可知，两条染色体平衡易位的携带者在减数分裂中，理论上通过上述2 2、3 1 和4 0 三种分离方式共可产生36 种不同的配子类型，而非广为流传的18 种。在这36 种配子中，有20 种配子的产生需要在着丝粒与易位位点间发生交换，结合图1a、b 可知只有在上述片段内发生交换才会改变姐妹染色单体组成，在其他部位发生的交换不能改变姐妹染色单体组成，也就不
7、会有新的配子产生。,此外，在对染色体平衡易位携带者的遗传咨询中，常常根据之前的错误认识( 18 种配子) 简单地告知其产生正常配子或的平衡易位配子的几率为1 /18，有8 /9 的可能性产生部分单体或部分三体，这也是一种错误认识，因为各种配子产生的几率不是均等的。 事实上，研究显示染色体平衡易位携带者主要发生2 2 分离，发生3 1 和4 0 的几率均比较小，而且最主要的分离方式为对位分离，由此产生的正常精子和易位型精子的比例占1 /2 左右，远远高于一般所认为的1 /9。 Orlando 等指出四射体的空间构象可能决定其分离方式，四射体严重不对称，如易位染色体中有一条端着丝粒染色体，且断裂位
8、点位于着丝粒附近、或易位的两条染色体的长度极度不对称时可能会导致3 1 分离的比例上升; 此外，女性携带者中不平衡配子的比例比男性携带者更高,综上所述，两条染色体平衡易位携带者理论上可产生36种不同的配子类型，且临床上其正常配子或平衡型配子的比例从1 /3 1 /2 不等，远高于以往所认为的1 /9。因此，在遗传咨询时应结合患者性别、参与易位的染色体及易位位点、形成的四射体构象等具体因素，为其提供更科学的咨询信息。来源文章：两条染色体平衡易位携带者配子类型的理论分析,（二）倒位（inv）减数分裂时常形成倒位环，产生异常配子。,果蝇唾液腺染色体的倒位,倒位环,如倒位环内不发生互换，将形成一个正常
9、配子，一个携带倒位染色体的配子，如倒位圈中发生一次交换，将形成2种不平衡的配子，均带有部分重复和缺失的染色体。,9号染色体臂间倒位是最常见的染色体倒位 国外报道9号染色体臂间倒位在人群中的发生率1.00%,;国内夏家辉等报道的发生率为0.82% (美国学者Grouchy与Turleau认为:9号染色体在人类进化过程中特别不稳定,9号染色体具有丰富的病理学意义)倒位染色体的遗传效应主要决定倒位片段长短及是否互换 倒位片段越长越易互换，重组后染色体的重复和缺失部分越短，合子越易发育，畸形儿发育率越高。 反之，倒位片段越短，越不宜发生互换一旦互换重组后重复和缺失部分越长，合子越难以发育多表现为不育和
10、早期流产，却很少有畸形儿的出生,inv (9) (p11q13)inv (9) (p12q13) inv (9) (p13q13)inv(9)(p11q12)inv(9)(p21q32),来源文章：9号染色体臂间倒位的临床意义,国内有学者统计的inv(9)的发生率最高仍然是次缢痕区的倒位，即pllq12的倒位，占9号臂间倒位的34.2%。 由于inv(9)倒位涉及的区带用细胞遗传学传统的G显带很难将其明确定位分类，而国内文献报告的分类也多为细胞遗传学传统的G显带定位，故定位并不准确，由此得出的9号染色体断裂点易发生于异染色质区的结论也不可靠。而有研究发现9号染色体断裂点位于9p12和9q13q
11、21.1，且较少位于9q12上，从而推断9号染色体臂间倒位更多发生于异染色质区外。国内也有学者报道inv(9)倒位节段均无1例位于q12或inv(9)断裂点位于q12者仅1例，其余均在q12远端。由此推断大多数的断裂点位于异染色质区外，应归结于结构异常。 9号染色体臂间倒位是否有遗传效应，至今仍有争议,其他,Y染色体 X染色体 11号染色体 3号染色体 7号染色体 均有报道,臂间倒位,非同源-同源 正向-反向 非同源正向插入： 可形成12种配子 与正常配子结合，形成1/12正常，1/12携带者，其余为部分单体、部分三体、部分单体并部分三体 非同源反向 形成12种配子 与正常配子结合，形成1/1
12、2正常，1/12携带者， 1/12部分单体， 1/12部分三体、其余8种均带有双着丝粒或无着丝粒片段,（三）插入（ins）,遗传效应：常导致部分单体、部分三体及双着丝粒/无着丝粒合子双着丝粒/无着丝粒合子是一种非稳定性畸变 合子在早期卵裂中致死 重复和缺失片段大小及其所含基因致死的作用决定胚胎最后的发育临床表现：不孕不育，月经期延长，早期流产或畸形患儿生育史,遗传咨询,告知患者流产风险 如果自然受孕，建议行产前诊断 可选择胚胎植入前诊断,CYCK-11,46,XX,t(4;11)(q13.2;q21 ) (4q12 to 4q22 and 11q12 to 11q23),病例讨论,CYCK-13,46,X,+der(4) t(4;11)( q12;q13.5)mat （胚胎植入前诊断PGD) (4q12 to 4q22 and 11q12 to 11q23 ),谢谢！,
