1、,LOGO,第六章 拟胆碱药,是一类作用与乙酰胆碱相似的药物胆碱受体激动药 拟胆碱药抗胆碱酯酶药,（Cholinergic Drugs）,拟胆碱药,M、N-R激动药 AchM-R 激动药 毛果芸香碱N-R 激动药 烟碱易逆性 新斯的明难逆性 有机磷类,直接作用 （受体）,间接作用 （抑制AchE ）,拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物,分 类,拟胆碱药,M胆碱受体激动剂,N胆碱受体激动剂,结 构 改 造,作用复杂 作为药理学研究工具,毛果芸香碱,烟碱（尼古丁）,一、M、N胆碱受体激动药-ACh,胆碱受体激动药,Pilocarpine Nitrat
2、e,又名匹鲁卡品,胆碱受体激动药,易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值,但制备制剂时,还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响,如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素,配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时,其pH值应调节为多少？为什么？,单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。,课堂活动,胆碱受体激动药,缩 瞳 眼睛 降低眼压调节痉挛,【药理作用】,括约肌（胆碱能神经支配）收缩（瞳孔缩小）。,M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用,M受体激动药和M受体阻断
3、药对眼的作用,调节痉挛睫状肌M受体兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 视近物清楚、远物模糊（眼处于近视状态）的作用,胆碱受体激动药,1.治疗青光眼：毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物2.治疗虹膜炎：与扩瞳药(如阿托品)交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.解救阿托品类药物中毒,【临床应用】,吸收后主要为M样症状应用注意:滴眼时压住内眦(眼眶)， 防止 吸收中毒。,【不良反应】,胆碱受体激动药,急性闭角型青光眼的治疗药物主要为缩瞳剂（毛果芸香碱）、碳酸酐酶抑制剂（布林佐胺）和高渗透剂（甘露醇）。,.,1、滴眼液配成0.5%-4%毛果芸香碱溶液（常用1%及2%
4、，增加浓度可增加药效，但超过4%时，药效无明显增加）。滴眼后持续4-8小时，故应每日滴眼3-4次。 2、眼膏1%-2%眼膏，每晚一次，药效可持续10-12小时。,胆碱受体激动药,【制剂及规格】,胆碱酯酶的生理作用：ACh 胆碱+ 复合物AChE 乙酰化的胆碱酯酶(二)抗AChE药的药理作用药物+ AChE 复合物（AChE失活）ACh 堆积 与受体结合(M样、N样作用),乙酸 AChE,抗胆碱酯酶药,二.抗胆碱酯酶药,兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 直接兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体。兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和
5、尿潴留心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。抑制AChE活性，减慢心率。 对抗非去极化型肌松药：如筒箭毒碱过量中毒,药理作用及临床应用,抗胆碱酯酶药,季铵类化合物，不易透过血脑 屏障，无明显中枢作用,过量引起M及N样症状，如恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，M受体激动症状可用阿托品对抗。禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞,抗胆碱酯酶药,不良反应,抗胆碱酯酶药可减慢酯类局麻药及琥珀胆碱的代谢灭活，导致后二者出现毒性反应； 氨基糖苷类抗生素、林可霉素类抗生素、多黏菌素、利多卡因等药可阻滞神经肌肉接头，使骨骼肌张力减弱，抗胆碱酯酶药作用降低，导致肌无力等不良反应，临床应避免
6、上述药物合用。,药物相互作用,【来 源】是原产于非洲西部（西非）一种豆科植物毒扁豆种子中所含的一种吲哚类生物碱。 【特点】 脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。 作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼。,抗胆碱酯酶药,(physostigmine,依色林),.,【不良反应】 睫状肌收缩，导致视力模糊，头痛，眼痛等。 刺激性强，选择性低，一般不全身用药。 水溶性不稳定，氧化成红色不用。（滴眼剂应以pH 45的缓冲液配制，并置于棕色瓶内避光保存）,抗胆碱酯酶药,阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人中最常见的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽
7、象思维等一般智力的丧失。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力。研究发现，AD患者脑内某些区域胆碱能神经元发生完整性缺陷。 目前临床治疗AD的药物有：第一代抗胆碱酯酶药他克林是美国FDA1993年批准使用的，因肝毒性大，使用受到限制。第二代抗胆碱酯酶药有多奈哌齐、利凡斯的明等。 石杉碱甲系我国研发的可逆性高选择性胆碱酯酶抑制剂,知识链接抗胆碱酯酶药对阿尔茨海默病的治疗作用,药用类：很少 杀虫剂类：多数乐果、1059（内吸磷）、1605（对硫磷） 战争毒气:如沙林、梭曼、塔崩 称神经毒气,抗胆碱酯酶药,难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类,甲氟膦酸异丙酯,中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解
8、部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,(1)有机磷酸酯类中毒机制和中毒症状,抗胆碱酯酶药,中毒症状,轻度中毒：以M样症状为主：瞳孔缩小；视力模糊、流涎、口吐白沫、大汗淋漓；恶心、呕吐、腹痛和腹泻大、小便失禁； 心率减慢、血压下降 。,重度中毒：M样症状+N样症状+中枢症状（先兴奋后抑制）：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。,抗胆碱酯酶药,中毒治疗,抗胆碱酯酶药,(2)特异性解毒药 M受体阻断药（阿托品）,迅速解除中毒的M样症状，达阿托品化对抗一部分中枢抑制症状对N2受体无兴奋作用不能
9、复活AChE,必须与胆碱酯酶复活药合用,使用阿托品的目的,不能只用阿托品,抗胆碱酯酶药,阿托品化标准：瞳孔扩大，口干，皮肤干燥，颜面潮红，微有不安或轻度躁动，肺部湿性啰音消失，呼吸改善，意识障碍减轻或意识恢复,1、能使AChE复活,2、迅速解除N样症状,3、解除部分中枢症状,4、对Ach无直接对抗作用，对M样症状效果差。,抗胆碱酯酶药,目前常用的药物有 氯解磷定（pralidoxime chloride） 碘解磷定（pyraloxime iodide） 双复磷（obidoxime）,胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivators）,抗胆碱酯酶药,【作用机制】 解磷定与
10、有机磷酸酯类有强大的亲和力，能夺取磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基，形成磷酰化解磷定（无毒），使AchE游离（复活）。 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化解磷定，由尿排出【作用】骨骼肌作用明显，能迅速制止肌肉震颤。使用原则：及早、足量、反复用药.,抗胆碱酯酶药,【临床应用】 解救内吸磷、马拉硫磷、对硫磷的急性中毒 敌百虫、敌敌畏等中毒疗效差 对乐果中毒无效【不良反应】剂量过大可抑制AChE而加重中毒。,抗胆碱酯酶药,患者，女性，35岁，因与家人生气，1h前自服药水100ml，家人发现后急送医院，途中患者出现腹痛、恶心并呕吐一次，入院主要临床表现为：口吐白沫，全身闻及刺激性蒜臭味，皮肤湿冷，神志尚清晰。既往身体健康。查体：T：36.4，P：60次/min，R: 24次/min，BP：130/76mmHg，瞳孔明显缩小，约0.10cm，对光反射减弱 诊断:急性有机磷农药中毒 课堂讨论： 1.针对此患者的抢救治疗原则和措施是什么？ 2.具体可选用哪些抢救药物？,课堂活动,1.迅速清除体内毒物 洗胃、导泻； 2.应用对症治疗药 阿托品作为治疗有机磷酸酯类急性中毒的特异性、高效能解毒药物，可迅速有效地控制M样症状,阿托品用量应达阿托品化； 3.应用对因治疗药 胆碱酯酶复活药解磷定等,应尽早使用,防止胆碱酯酶“老化”； 4.维持呼吸循环功能、保持呼吸道通畅等综合治疗。,
