1、双“管”齐下 更多获益抗病毒治疗在HCC治疗中的作用,疾病是一个多因素互相关联的过程,高血压,血脂异常,冠心病,疾病是一个多因素互相关联的过程,肝炎,HCC,患者生存,HBV与HCC密切相关,肝炎是肝癌发病的主要病因,肝细胞癌,肝炎 (主要为病毒性),肝硬化,1520% 在5年内发展至,肝硬化患者的HCC年发病率约为3-6%,1. ayashi PH, et al. Med Clin North Am. 2005;89(2):371389. 2. Lee WM. N Engl J Med. 1997;337(24):1733-45.,肝炎相关肝癌流行病学,80%以上HCC源于HBV 感染1 H
2、CC超过75% 的病因来自HBV感染2 70%-90%的具有肝硬化的肝癌患者主要是由HBV和HCV感染导致3 HBV与肝癌流行地理分布接近，HBV高发区同样是肝癌高发区，肝癌患者血清HBV表面抗原(HBsAg) 阳性率逾90%4 HBsAg携带者患肝癌的危险性比正常人群高100倍4,Qu LS, et al. PLoS One. 2014 May 21;9(5):e98257 Han YF, et al. World J Gastroenterol. 2011 Oct 14;17(38):4258-70. DAngelo S, et al. World J Gastroenterol. 201
3、3;19(14):2141-3 曹志成, 世界华人消化杂志. 2006;16(18):1755-1761,HCC发病近一半来源于肝炎病毒感染,Perz JF, et al. J Hepatol. 2006;45:529-538.,乙肝/丙肝病毒对原发性肝细胞癌 及肝硬化的影响比例,肝炎发病率高导致我国成为肝癌高发区域,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3.5亿，占全球人口6%，其中亚洲占2/3 ，中国占1/3,25%40%最终将死于肝硬化或肝癌,1. WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and
4、 www.cdc.gov 2. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版),2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例,HBV负荷越高，HCC/肝硬化风险越高,Chen CJ, et al. Clin Liver Dis.2007;11:797816.,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,发病率(1/10万人*年),300,300-9999,10000-99999,100000-999999,1000000,肝硬化 肝 癌,HBV DNA
5、水平(copies/mL),图示为肝硬化，肝癌与不同HCC研究入组时HBV DNA水平的关系,HBeAg 增加了肝癌发生的危险性,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBV显著增加肝癌患者复发率,Huang G, et al. Ann Surg. 2013 Mar;257(3):490-505.,无病生存率,无HBV再激活组 n = 1329,HBV再激活组 n = 280,P = 0.009,随访时间(月),研究入选2006年1月份至2007年12月份共286
6、0例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者，进行回顾性分析，以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响 观察无HBV再激活患者和HBV再激活患者3年无病生存率,持续高HBV负荷是HCC术后复发的独立危险因素,随访时间(月),Journal of Gastroenterology and Hepatology. Jun 2010. Published on line first.,研究入选188名 HBV相关性HCC患者, 并接受手术切除治疗，平均随访48.5个月 观察患者术后一年复发率,HBV显著降低肝癌患者总生存时间,Huang G, et al. Ann Surg. 2013 Mar;257(3)
7、:490-505.,生存率,无HBV再激活组 n = 1301,HBV再激活组 n = 308,P 0.001,随访时间(月),研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者，进行回顾性分析，以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响 观察无HBV再激活患者和HBV再激活患者3年总生存数,乙肝相关性HCC及肝硬化死亡率升高 与病毒负荷(Viral Load)相关,Chen J, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:17971803,n=2763,HBsAg+,主要终点为HCC或CLD所致死亡 研究入组时不同HBV DNA
8、检测量与HCC生存率曲线,持续高HBV负荷是影响HCC患者生存的 独立危险因素,Journal of Gastroenterology and Hepatology. Jun 2010. Published on line first.,随访时间(月),研究入选188名 HBV相关性HCC患者, 并接受手术切除治疗，平均随访48.5个月 观察患者术后一年复发率,HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素,N=3,774; p 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)
9、,随访时间(年),肝硬化累计发生率,一项前瞻性研究，共入选1991年至1992年台湾3653例血清HBV抗原阳性和HCV抗体阴性患者进行癌症筛查 观察肝癌发生率,Baseline HBV DNA Level, copies / mL,1.0 106,1.0-0.9 105,1.0-0.9 104,1.0-0.9 103,300,肝炎病毒是肝硬化发生的重要因素 并导致肝功能不全,南月敏, 中国全科医学 2003 年 5 月第 6 卷第 5 期. 364-365 Lin J, et al. World J Gastroenterol. 2014 Jun 7;20(21):6457-6469.,GI
10、DEON第二次中期分析：不同CP分级患者显示不同的OS,GIDEON研究证实 肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素,生存率,积极保护肝功能,综合治疗是肝癌治疗的发展趋势 抗病毒联合抗癌治疗,肝炎病毒相关肝癌行抗病毒治疗 有效提高肝癌患者生存,早期抗病毒治疗可改善肝癌患者预后,大系列(1096例)回顾性+RCT研究显示：Ct-HBx蛋白在肝癌组织中高表达，且与预后密切相关,Journal of Clinical Oncology 2013,10;31:3647-3655,抗病毒治疗显著降低肝癌术后复发风险,Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011
11、 May;33(10):1104-12.,抗病毒治疗显著降低肝癌患者复发率,Huang G, et al. Ann Surg. 2013 Mar;257(3):490-505.,无病生存率,随访时间(月),研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者，进行回顾性分析，以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响 观察抗病毒治疗组患者和未抗病毒治疗组患者无病生存率,抗HBV治疗组 n = 150,未抗HBV治疗组 n = 1459,P= 0.048,Wu CY.et al. JAMA 14,2012,308(18) :1906,抗病毒治疗显著降低肝癌患者复
12、发率和死亡率,台湾报告了HBV相关性HCC根治术后NAs应用的大样本队列研究： 2003年至2010年，HCC100 938病例，其中4569例进行了根治术治疗，518例术后予以NAs治疗(平均治疗时间1.45年)，对照组4051例未予NAs NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%(P0.001)；6年总体死亡率NAs组为29.0%，对照组为42.4%(P0.001),累计肝癌发生率,累计发生率(%),时间(年),P.001,治疗组,未治疗组,总死亡率,累计发生率(%),时间(年),P.001,治疗组,未治疗组,治疗组,未治疗组,治疗组,未治疗组,No. at risk,No
13、. at risk,抗病毒治疗显著降低肝癌术后全因死亡,Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.,抗病毒治疗显著降低肝癌术后肝衰竭死亡率,Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.,抗病毒治疗显著延长肝癌患者生存期,Huang G, et al. Ann Surg. 2013 Mar;257(3):490-505.,总生存率,抗HBV治疗组 n = 150,未抗HBV治疗组 n = 1459,P= 0.003,随访时间(月
14、),研究入选2006年1月份至2007年12月份共2860例行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者，进行回顾性分析，以评估HBV对肝癌患者长期生存率的影响 观察抗病毒治疗组患者和未抗病毒治疗组患者总生存率,抗病毒治疗显著延长肝癌患者生存期,该研究为双阶段纵向调查研究，其中包含一项RCT研究 共入选780例(肝癌切除术后患者，平均随访23.83个月 观察与对照组相比，抗病毒治疗组平均总生存率和无复发生存率,Journal of Clinical Oncology 2013,10;31:3647-3655,累计无复发生存率,对照组,抗病毒治疗组,No. at risk,Zhong-Ming Tan,
15、et al. World J Gastroenterol 2013 December 21; 19(47): 8895-8901,抗病毒治疗可提高肝癌患者生存率,研究入选2009年9月至2010年5月224名行肝癌切除术的HBV相关性肝癌患者，分为抗HBV治疗组(n=173)和非标准抗HBV组(n=51)，比较两组患者3年总生存率,研究入选2010年1月至2011年8月42名根据米兰标准行肝移植的HBV相关性肝癌患者，分为抗HBV治疗组(n=28)和非标准抗HBV组(n=14)，比较两组患者2年总生存率,切除术后时间(月),肝移植后时间(月),病毒性肝炎相关性肝细胞癌需行抗病毒治疗,抗病毒治疗
16、有可能减少HCC 复发，提高患者的生活质量，延长生存期 随机对照临床试验(RCT) 研究也提示NAs *改善HBV 相关性HCC 患者的肝功能，提高生存率,在HBV/HCV 相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC 的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素,*Nas = 核苷( 酸) 类似物,HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议,索拉非尼是被多个国际性权威指南推荐的 唯一被证实有生存获益的系统性治疗药物,Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74. Bruix J et al. The Lancet 2009;3
17、73(9664):614-616,索拉非尼为BCLC推荐无法手术切除肝癌患者 系统性治疗药物,HCC,AC期 PST 02, ChildPugh AB级,0期 PST 0, ChildPugh A级,D期 PST 2, ChildPugh C级,索拉非尼是唯一被多个国际性权威指南推荐 的系统性治疗药物,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61 74. Hepatobiliary cancers. NCCN. 2012, version 2. EASL-EORTC, et al.J Hepatol.2012;56(4):908-43,APASL ,
18、et al. Hepatol Int, 2010, 4:439474. 卫生部原发性肝癌诊疗规范. 2011年版.,索拉非尼,索拉非尼是唯一被证实可延长患者生存期的 系统性治疗药物，并具有可重复性,索拉非尼显著降低肝癌患者术后复发率,Shen-Nien Wang, et al. Hepatol Res. 2013 May 14.,两组无复发生存时间对数秩检验显示： 索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组,累计生存率,索拉非尼显著延长总生存时间(OS),1. Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. 2. Cheng AL et al. La
19、cnet Oncoligy 2009;10:25-34.,索拉非尼治疗显著延长HCC患者生存期,SHARP 研究,Oriental 研究,显著延长至疾病进展时间(TTP),SHARP 研究,Oriental 研究,1. Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.,索拉非尼治疗显著延长HCC患者疾病进展时间,索拉非尼联合核苷( 酸) 类似物更有效治疗肝癌,索拉非尼,恩替卡韦,抑制病毒DNA复制的启动和延伸阶段,抑制肿瘤生长和 血管生成,保护肝功能,预
20、防肝癌和肝硬化进一步恶化,有效提高肝癌患者生存期,缓解HBV负荷,Salvatore DAngelo, et al. World J Gastroenterol 2013 April 14; 19(14): 2141-2143,索拉非尼联合恩替卡韦治疗携带HBV肝癌患者中位生存期达26.5个月(10-36 个月),肝癌与肝炎是两个疾病，需同时治疗 我国HBV发病率高，HBV与肝癌密切相关 HBV显著提高了肝癌术后复发率、死亡率，降低了肝癌患者OS 抗病毒联合索拉非尼的综合治疗才能更有效延长肝癌患者生存期 抗病毒治疗显著降低肝癌术后复发率和延长肝癌患者生存率 索拉非尼是被多个国际性权威指南推荐的唯一被证实有生存获益的系统性治疗药物,总 结,谢 谢！,
