1、EGFR突变阳性肺癌的治疗策略,我们处于肺癌个体化治疗时代,腺癌的驱动基因,Kris ASCO 2011 Planchard ELCC 2012 Wu JSMO 2011 Mitsudomi JCCO 2010,EGFR突变带来的个体化治疗,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,IPASS：EGFR突变与PFS,Mok et al NEJM 361:947 2009,亚组间治疗交互检验 p0.0001,ITT人群 协变量的Cox分析,IPASS: 吉非替尼一线治疗改善生活质量,因果分析 P值来自包括协变量WHO PS、吸烟史及性别在内的逻辑回归,Mok et al
2、 NEJM 361:947 2009,EGFR TKI一线治疗EGFR突变患者的 六项随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,在克唑替尼 首个临床研究PROFILE 1001研究中，克唑替尼对于ALK+患者良好的疗效（61%ORR，10m PFS）。,PROFILE 1007: 研究设计,主要入组标准 中心FISH检
3、测ALK+ IIIB/IV期NSCLC 既往1次化疗 (含铂) ECOG PS 02 可测量疾病 允许接受过治疗的脑转移,N=318,克唑替尼 250 mg BID PO, q21d (n=159),培美曲塞500 mg/m2 或 多西他赛75 mg/m2 IV, d1, q21d (n=159),PROFILE 1007: NCT00932893,终点 主要 PFS (RECIST 1.1, 独立影像学评估) 次要 ORR, DCR, DR OS 安全性 患者自述结果(EORTC QLQ-C30, LC13),随机,a分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2), 脑转移(有/无), 与
4、既往EGFR TKI (是/否),a,主要终点: 独立影像学评估的PFS (ITT人群),无进展生存绿 (%),100,80,60,40,20,0,0 5 10 15 20 25,时间 (月),173 93 38 11 2 0174 49 15 4 1 0,处危险 克唑替尼 PEM/DOC,PEM/DOC, 培美曲塞/多西他赛,NSCLC中的ROS1重排,NSCLC中的发生率1% (也出现部分GBM和胆管上皮癌患者中) 年轻不或轻度吸烟的腺癌患者中发生率升高 与其他致癌驱动基因不重叠,Bergethon et al., JCO 30(8): 863-70, 2012; Takeuchi et
5、al., Nat Med 18(3): 378-81, 2012,晚期ROS1+ NSCLC患者的肿瘤缓解汇总(N=14*),Data in the database as of April 19, 2012,Abstract 7508:,为什么一线应用EGFR-TKI？,医生为何向EGFR突变患者 一线推荐化疗？,EGFR TKI一线与二线治疗 无差异,Rosell et al NEJM 361, 2009,IPASS研究中OS无获益,Fukuoka and Mok et al JCO 29, 2010,EGFR TKI治疗EGFR突变患者,总生存期无差异 因此，无所谓 何时给予EGFR-T
6、KI,EGFR突变患者一线化疗 有哪些危险？,EGFR TKI一线与二线治疗 无差异？,Rosell et al NEJM 361, 2009,OPTIMAL研究设计,IIIB/IV期既往未化疗 的NSCLC患者 (ECOG PS 02) EGFR 突变 (外显子19 缺失或外显子21 L858R 点突变) n=165,随机 (1:1),吉西他滨 (G; 1,000mg/m2 d1,d8) 联合 卡铂 (C; AUC=5 d1) q3w 最多4周期 n=72 (ITT),PD,厄洛替尼 150mg/d n=82 (ITT),PD,*正吸烟：终生吸烟100支且正吸烟或戒烟100支且戒烟1年; 不
7、吸烟：终生吸烟100支或从不吸烟 ECOG PS = 东部肿瘤协作组织体力状态; PD = 疾病进展; q3w = 每3周; ORR = 总缓解率; TTP = 至进展时间, ITT = 意向治疗人群,终点: PFS (主要终点) OS, ORR, TTP, 分子标志物分析; 安全性; QoL (次要终点),分层因素: EGFR 突变类型(外显子19突变 vs 外显子21 L858R点突变) 组织学 (腺癌 vs 非腺癌) 吸烟状态* (正或曾吸烟 vs 不吸烟),Zhou et al Lancet Oncology 2011,总生存 (ITT),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0
8、,5,10,15,20,25,30,35,40,时间 (月),OS,Log-rank p=0.6915 HR (95%CI): 1.04 (0.691.58),*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no furth
9、er treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究中TKI与化疗对OS的影响,治疗期间未能接受EGFR TKI 治疗的患者生存期最短,你更不希望失去哪个？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非
10、替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12 月,一线接受化疗的患者面临 无法接受EGFR TKI的风险,一线接受化疗的EGFR突变患者 会错过接受EGFR TKI的机会,EGFR TKI一线治疗获益,Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51.,EGFR “成瘾” 致癌,外显子21编码了活化环，外显子19从C螺旋中去除残留 这些部位的突变改变了平衡，因此有利于活化状态 活化状态诱导了下游促存活与促凋亡活性 结果是肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号,快速缓解的获益,吉非替尼 卡铂 / 紫杉醇EGFR M+ OR (95% CI) =
11、2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- OR (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),OR 1提示吉非替尼缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al NEJM 361:947 2009,中位至症状改善时间8天,突变阳性患者,突变阳性患者,7项随机研究的获益,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010
12、, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010; Yang et al ASCO 2012,生活质量快速改善的获益,因果分析 P值来自包括协变量WHO PS、吸烟史及性别在内的逻辑回归,Mok et al NEJM 361:947 2009,治疗CNS转移的获益,外显子19突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后,Poon and Mok Oncology 67:174, 2004,主要终点：PFS次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据,颅内病灶 PD 或出现脑转移症状,厄洛替尼 150mg/天,IV 期 NSCLC一线含铂双药治疗后无症状脑转
13、移腺癌或 EGFR 突变（n=48）,TKI单药治疗（CTONG 0803） 治疗伴无症状脑转移的NSCLC,Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012,8 EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR 58.3%PFS 9.6月 PFSi (颅内) 10.1月OS 18.9 月,Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012,TKI单药治疗（CTONG 0803） 治疗伴无症状脑转移的NSCLC,选择更好的EGFR TKI？,不同临床研究中 EGFR 活化突变NSCLC的PFS,注册研究中 EGFR 活化突变NSCLC的PFS,
14、Kim 2011：头对头比较 易瑞沙与厄洛替尼的临床研究,前瞻性、头对头比较两个TKI疗效的临床研究,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,客观缓解率易瑞沙组与厄洛替尼组,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,无进展生存期易瑞沙组与厄洛替尼组相当,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,易瑞沙耐受性良好，不
15、良反应发生率低,Kim ST, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.05.022.,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼 治疗EGFR外显子21突变患者,更多易瑞沙与厄洛替尼头对头的对比，请期待CTONG0901研究,LUX Lung 3: ASCO 2012,随机 2:1 根据EGFR突变分层 (Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40 mg/d,顺铂 + 培美曲塞 75 mg/m2 + 500 mg/m2i.v. q21d, 最多6周期,主要终点: PFS (RECIST 1.1, 独
16、立评估) 次要终点: ORR, DCR, DoR, 肿瘤缩小, OS, PRO, 安全性, PK,IIIB (湿性)/IV期非腺癌 (AJCC 第6版),EGFR突变肿瘤 (中心实验室检测; Therascreen EGFR29* RGQ PCR),主要 PFS分析 (独立评估) 样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，90%的效力、双侧5%的显著性水平下,Yang et al ASCO 2012,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处危险 阿法替尼 204 169 143 115 75 49 30 10 3 0 Cis/
17、Pem 104 62 35 17 9 6 2 2 0 0,PFS (月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,PFS: 常见突变 (Del19/L858R) 独立评估 Del 19/L858R (n=308),Yang JC, et al.,毒性资料,Yang JC, et al.,*分组术语 公布的不良事件中没有5级事件,Mok T, et al. LBA18 presentation at the 35th ESMO, 2010,研究1017：Dacomitinib (PF-00299804)一线治疗 EGFR活化突变的晚期NSCLC,外显子19与外显子 21突变的 EGFR突变肺癌患者的疗效瀑布图 (N=45),外显子19与外显子 21突变的 EGFR突变肺癌患者的PFS,LUX Lung 7,ARCHER 1050,第二代TKI与吉非替尼的头对头对比研究,第二代的EGFR-TKI是否优于第一代的TKI，有待于临床研究的验证。,总结,肺癌应根据基因组变异的检测结果而进行个体化治疗 EGFR突变患者应接受 TKI一线治疗，吉非替尼是唯一拥有一线EGFR突变适应症的TKI 哪个TKI 更好有待后续更多临床研究的验证,谢 谢！,
