1、癫痫的诊断与治疗 进 展,哈励逊国际和平医院神经内科袁栋才,癫痫的定义,癫痫（epilepsy）是一种由于大脑细胞异常过度放电而引起的一过性、反复发作的临床综合征. 癫痫发作（epileptic seizure）是指因中枢神经系统中大脑皮质功能障碍引起大脑神经元突然、短暂、异常的过度放电，临床上因过度放电的起始部位和传递方向不同，而出现一过性，但可自行恢复的各种表现,癫痫发病机制,神经元过度放电 大脑皮层由120140亿个神经元组成， 神经元之间以突触的方式进行信息传递，其突触方式以化学突触为主。 神经元的兴奋和抑制恰当配合相互制约，维持正常的生理功能。,癫痫发病机制,1 电生理：神经元膜内外
2、存在一定的电位差，通常为内负外正，60mV90mV 2 离子及离子通道: 主要钙、钾、钠及氯离子钙内流 兴奋递质释放 钠内流 去极化达阈电位 产生兴奋性突触后电位（EPSP） 3 神经递质：r-氨基丁酸（GABA）是脑内主要的抑制性神经递质，谷氨酸（Glu）是脑内主要的兴奋性神经递质 4 生化、免疫 5 遗传,癫痫发病机制,癫痫产生的基本条件：神经元兴奋性增加过度同步化发放（去极化飘移）EPSP离子通道异常静息电位稳定性 神经元单 离子分布异常 反复兴奋环路 个动作电位 突触兴奋性 突触抑制性 高度同步化的动 作电位爆发 癫痫,发病情况 门诊和急诊 12%-28% 人群发病率 2.5-3.5/
3、万 人群患病率 35-80/万 全国约有患者 700-900万 我市约有患者 14000-32000人,遗传： 父母亲直接遗传极少见近亲中增加2-6%患病率 特殊类型 定位 影响功能 全身性癫痫伴发热 19q13.1 钠通道 良性新生儿惊厥 20q13.3 钾通道 夜间额叶癫痫 20q13.2 钙通道,年龄： 与发作类型相关20岁 多见继发性癫痫,癫痫及癫痫综合征的国际分类,特发性癫痫 (idiopathic epilepsy) 全身性 部分性 症状性癫痫 (symptomatic epilepsy) 全身性 部分性 隐源性癫痫 (cryptogenic epilepsy) 全身性 部分性,特
4、发性癫痫（原发）,发病与年龄相关性强，儿童及青少年期发病 发作相对稀少 脑电图检查背景活动正常 一般无神经系统阳性体征，精神运动发育及智力正常 神经放射检查无异常 有自愈的倾向，一般于青春期前后痊愈 通常只需单药治疗(monotherapy)且中小剂量即可奏效，很少需要多药联合治疗(polytherapy)。,症状性癫痫（继发）,年龄相关性不如原发性癫痫明显 多有较为明确的病因 发作相对较多，甚至呈癫痫持续状态 脑电图检查背景活动欠正常 可有神经系统阳性体征及影象学异常 部分病人有精神运动障碍及智力异常 部分病人属于难治性癫痫 基本仍选择单药治疗，单药治疗不能奏效可选择两种或两种以上的药物治疗
5、,国际癫痫发作分类,International League Against Epilepsy, 1981,部分性发作,源于数量有限的神经元，通常限于同侧大脑半球，整个发作过程中始终可保持局限化，亦可进一步扩散到全脑范围,部分性发作（Partial Seizures） 简单部分性发作（无意识障碍）运动症状感觉症状植物神经症状精神症状 复杂部分性发作（有意识障碍）从简单部分性发作开始继之有意识障碍开始即有意识障碍 部分发作继发全身发作,全身性发作（典型大发作）,特征：意识丧失和全身抽搐 临床分期： 先兆期： 痉挛发作期 强直期：20秒许 阵挛期：1分钟许 痉挛后期：10余分钟至数小时 癫痫持续状
6、态：重症和急诊 短期、频繁、间歇期意识无恢复,全身性发作失神发作 肌阵挛发作 1 肌阵挛发作 2 强直发作 强直阵挛发作 失张力发作 1 失张力发作 2 失张力发作 3婴儿痉挛症,简单部分性发作,简单部分性运动性发作 简单部分性感觉性发作 特殊感觉性发作 视：枕-单纯性幻视； 颞-复杂性幻视 听：颞叶； 嗅: 钩回、颞眶面、岛叶 味：杏仁核、岛叶； 前庭：岛叶、颞叶 植物神经性发作,局部性、不伴意识障碍,简单部分性发作特殊表现,部分性癫痫持续状态 Jackson（杰克森）发作 继发性全身性发作 Todd麻痹 间脑癫痫 头痛型及腹痛型癫痫 诊断依据：发作性症状；EEG痫样放电；AEDs有效；排除
7、了其他非癫痫性发作性疾病。,复杂部分性发作 精神运动性癫痫；伴意识障碍；病灶多在颞叶,特殊感觉性发作：幻嗅、幻视、幻听等 记忆障碍发作：熟悉感、陌生感、失真实感 情感障碍发作：恐惧、焦虑、不安、愤怒、忧郁、欣快 思维障碍发作：妄想、强迫思维 自动症 简单自动症：摄食（口咽）自动症、行为自动症 复杂自动症：夜游症、漫（神）游症,失神发作,简单性失神发作 自动症性失神发作 肌阵挛性失神发作 失张力性发作 少年期失神发作,典型失神发作：小发作,短暂意识丧失，5-20秒，30秒 无先兆和局部症状 突发和突止 脑电图呈3Hz棘-慢波发放 年龄：5-12岁，15岁以上极少,单纯性失神发作 （典型失神发作）
8、,612岁儿童多见 突发突止意识障碍，持续530秒 工作、活动、步行时发生，动作中顿，不跌倒。 日发数次至上百次 发作过程不能回忆 EEG：3Hz棘慢波综合，过度换气（HV）易诱发,自动症性失神发作 （失神发作自动症）,发作性意识障碍 简单自动症的表现（摄食、行为自动症） 与CPS（脉络丛卒中）鉴别：发作时间短；无先兆；无颞叶损害证据；3Hz S&W complex, HV易诱发,肌阵挛性失神发作,两侧对称眼、面、上肢、躯干短暂肌阵挛 伴或不伴意识障碍 EEG：3Hz S&W或多棘波慢波综合 2/3 HV可诱发；1/2闪光可诱发,儿童期良性中央颞区棘波灶癫痫（BCECT）,多在313岁发病，约
9、占儿童癫痫15%20% 局限性口面部运动或感觉性发作、继发性全身性发作 多在睡眠中发作 EEG：中央-颞区棘波发放 注意与睡眠肌阵挛鉴别 预后良好：对AEDs有良效，青春期自愈,West综合征（婴儿痉挛）,婴儿期（生后46个月）起病 多种原因引起（胎儿期、围产期、生后） 点头样、鞠躬样痉挛发作 醒后或睡前密集发作，连续数次至数十次 智力发育障碍 可伴失神发作、跌倒发作 EEG：高幅失律,获得性癫痫失语症,多在10岁前发病 一次癫痫后急性失语或多次癫痫后逐渐失语 运动性、感觉性或混合性失语 AEDs治疗发作控制后言语功能可获改善,热 性 惊 厥,febrile convulsion, FC又称高
10、热惊厥 乳幼儿期（6m-6y）非CNS感染及颅内疾病所引起的发热期出现的惊厥发作 FC前无无热惊厥 非FC：CNS感染；CNS疾病；严重全身代谢紊乱；明显遗传性疾病；新生儿期惊厥（1983）,热性惊厥临床类型,热性惊厥与癫痫,FC转变为Ep发病率2%7% 转变时间 1年40%70%，3年37%77%，4年85% 危险因素：复杂性FC；EP家族史；CNS缺陷；EEG有异常,热性惊厥复发,复发率：33%（25%40%） 复发时间：首发后2年内 危险因素：初发1岁；复杂型；NS异常体征；家族FC、EP史,热性惊厥复发预防方案,热期突击短期用AEDs 凡FC均用AEDs数年 复杂型、高危因素者长期使用
11、AEDs 高危因素 1岁内起病 - CNS缺陷 多次复发 - 产伤、缺氧史 近亲EP史 - EEG有异常 有无热惊厥、惊厥状态、局限性惊厥,热性惊厥的治疗,发作期 安定：0.20.5mg/kg，静缓注；0.5mg/kg直肠给药 频繁发作、持续状态：按持续状态治疗 降低体温、 治疗原发病 发作间期：有高危因素者用AEDs在2年以上 主要药物：德巴金（VPA） 2030mg/kg.d苯巴比妥（PB） 45mg/kg.d TPM 3-5mg/kg.d,其它小发作,复杂性失神发作：伴自动症 肌阵挛发作：肌肉抽动 不典型小发作：脑电图不典型,复杂部分性发作（精神运动性发作）,主要是继发性癫痫 病变主要在
12、颞叶和边缘系统 自动症,癫痫诊断步骤,是不是癫痫 是哪种发作类型或癫痫综合征 病因 生活质量评估,癫痫诊断要靠“他”（HE）H：History（病史） E：EEG,确 诊 不能 依靠它“地形” “血流”CT、 核磁 找病因功能磁共振 脑磁图,病史关键在发作发作重点有三个开始、中间和结束逐项询问莫漏过,发发作的三个重点阶段,发作开始：先兆、起始部位、有无意识丧失？ 发作中间：发作形式、持续时间 发作结束：发作后状态，有无肢体瘫痪？,鉴别诊断,癔病 晕厥 短暂脑缺血发作 偏头痛 代谢性疾病（糖、氨基酸及钙代谢）,我国癫痫治疗存在的问题 我国癫痫治疗存在的问题,大部分没有得到明确诊断和合理规范治疗,
13、据统计有70%-80%的癫痫患者未治疗或治疗不正规，其中活动性癫痫的治疗缺口达到61.8%-75.6% 社会对癫痫病人的认识理解支持不够，有歧视现象,癫痫治疗新目标,癫痫治疗目标不仅仅在于控制发作 更重要的是使健康状况得到全面改善 没有癫痫发作 提高生活质量 癫痫治疗目标是：在控制发作与提高生活质量间找寻最佳结合点,抗癫痫机制,调节电压依赖性钠离子通道 增加r-氨基丁酸（GABA）介导的抑制性神经传递 调节电压依赖性和受体依赖性钙离子通道 阻断兴奋性神经传递,治疗,病因治疗 对症治疗 间歇期的药物治疗 癫痫持续状态的治疗 一般治疗中的问题,治疗的必要性,癫痫发作的自愈问题：30%上下 良性癫痫
14、：儿童良性癫痫等 发作对脑部的影响：神经元丧失等 发作的危险性：外伤、突然意外的 死亡,制定最适合的治疗方案,必须考虑患者年龄、病史、目前发作形式和病因，也应考虑我们是否熟悉备选药物的药化动力学，适用范围和副作用,开始治疗的时间,应遵循个体化原则。传统的观点认为，“单次痫样发作不是癫痫”， “第二次发作可确诊癫痫”， “不必行脑电图检查”,首次不明原因发作后，复发的危险性为33%，在这些复发患者中，25%仅发生两次。对于许多儿童发作并未造成严重危胁，不必急于治疗。初次发作的惊厥性癫痫持续状态应该尽早治疗。越早开始治疗并控制发作，患者发展为顽固性疾病的机会就越少，对于儿童癫痫中的某些癫痫综合征，
15、如果延误治疗可能产生灾难性后果,经典抗癫痫药作用机制,传统的一线AED能控制80%新诊断的癫痫病人发作 仍有20%左右的发作虽经正 规治疗仍然不能控制,此即难治性癫痫,理想的抗癫痫药,口服吸收迅速，高生物利用度 长t1/2，病人间药动学易变性低，体内不会代谢，不和血浆蛋白结合，不会诱导或抑制肝酶，相互作用少 从肾排出，为线性动力学 长期应用无慢性不良反应,无畸变 更理想的是作用机制是多种的，且为 广谱的，最好价廉的,药物治疗的一般原则,药物的选择部分性发作（单纯部分性，复杂部分性及继发全身强直一阵挛性） 卡马西平或苯妥英为首选，丙戊酸可能效较差，巴比妥类过去作为首选药物虽有效，但因其毒性多见故
16、不常用,药物治疗的一般原则,全身强直一阵挛性发作首选为丙戊酸、卡马西平和苯妥英，其次为巴类妥类。如单药治疗无效，丙戊酸和卡马西平或苯妥因合用又可控制其余病人的一半,药物治疗的一般原则,失神发作首选乙琥胺或丙戊酸，二线药为氯硝西泮。卡马西平，苯妥因，苯巴比妥可加重失神发作。若同时存在失神及强直一阵挛性发作则丙戊酸是首选药物。如单用丙戊酸或乙琥胺无效则可合用此两药,药物治疗的一般原则,强直性发作首选药物为卡马西平，丙戊酸及苯妥英,药物治疗的一般原则,失张力性发作或非典型失神发作以氯硝西泮及丙戊酸为首选药,药物治疗的一般原则,肌阵挛发作首选药物为氯硝西泮，丙戊酸,药物治疗的一般原则,常用抗癫痫药物的
17、合理应用苯妥英：常用剂量为200350mg/d， 儿童58mg/(kgd)，有效血浓度1020ug/ml，Tss为710d，主要副作用为皮疹，复视，共济失调，齿龇增生，低血钙，剥脱性皮炎，淋巴结肿大，系统性红斑狼疮等,药物治疗的一般原则,常用抗癫痫药物的合理应用丙戊酸:常用剂量6002000mg/d，儿童3040mg./kgd，分34次口服，Tss为36d,有效血浓度为50100ug/ml，主要副作用为皮疹，共济失调，体重增加，肝病，血小板减少,药物治疗的一般原则,卡马西平:常用剂量为3001200mg/d,儿童为7.520mg/kgd。有效血浓度为410ug/ml,Tss为514日，副作用为
18、皮疹，白细胞减少和共济失调,药物治疗的一般原则,苯巴比妥:主要对强直阵挛性发作及部分性发作有效，成人常用60180mg/d，有效血浓度为1040ug/ml,Tss为1428日，副作用为皮疹，共济失调，嗜睡，乏力,药物治疗的一般原则,氯硝西泮（氯硝安定）:用于失神小发作，肌阵挛发作，Lennox-Gastant综合征。剂量：成人48mg/d，儿童0.010.03mg/kgd(0.05mg/kgd)。副作用为嗜睡，眩晕，共济失调,药物治疗的一般原则,拉莫三嗪（lamotrigine）:作用机制为抑制兴奋性递质谷氨酸的释放，用于难治的部分性发作的继发全身强直阵挛发作。片剂为50mg或100mg,药物
19、治疗的一般原则,拉莫三嗪（lamotrigine）:50mg qd (2W), 50mg Bid(2W), 100mg Bid,一般用量为400mg，最大600700mg。儿童剂量2mg/kgd ,分早晚2次服，第3，4周增为5mg/kgd，分早晚2次服，第5周开始每周增加2.5mg/kgd，分2次服，最大不超过15mg/kgd,药物治疗的一般原则,妥泰（topiramete）：作用机制为减少痫样放电，加强GABA作用，及对抗谷氨酸。用于单纯和复杂部分发作及全身性强直阵挛发作,药物治疗的一般原则,坚持单药治疗对新诊断的初治病人临床应主张单药治疗，在排除（剂量不足，选药错误，服药不规则等）而确认
20、单药治疗失败后，方可加有用第2种药物,药物治疗的一般原则,换药原则当首选药物治疗失败，可另选他药作为单药治疗或添加治疗。在转换期间两药均应达到足量,药物治疗的一般原则,换药原则单一种药物经过一定时间应用确认无效，需要换另一种药时，宜逐步替换，过渡时间可考虑过稳定浓度时间，至少有37日作为过渡时间（递减旧药及递增新药），但对发生过敏反应或血障碍者应立即停药,药物治疗的一般原则,药物剂量的调整一般开始剂量宜小，然后调整到既能控制发作，又以不产生中毒反应为宜，除临床观察外，药物血浓度测定可作为重要依据,药物治疗的一般原则,药物之间的相互作用苯妥英钠，卡马西平和苯巴比妥均诱导同一肝酶代谢系统，合用时会
21、使各种药物的血浓度降低,药物治疗的一般原则,药物之间的相互作用苯妥英钠和丙戊酸钠竞争蛋白结合点，使游离成份增加,药物治疗的一般原则,药物之间的相互作用 苯妥英钠和苯巴比妥合用时，可导致意识不清 扑米酮与苯巴比妥作用相同，无合用之原则 拉莫三嗪与丙戊酸合用时，可使各自血浓度增加,药物治疗的一般原则,合理联合用药 最好搭配 丙戊酸+乙琥胺 全部+拉莫三嗪（丙戊酸*、卡马西平*） 全部+妥泰（苯巴比妥*） 全部：包括丙戊酸、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥 *可能发生认知或精神不良反应,药物治疗的一般原则,合理联合用药 较好搭配 卡马西平+丙戊酸 卡马西平+苯巴比妥 苯妥英+丙戊酸 苯妥英+苯巴比妥,药物
22、治疗的一般原则,合理联合用药 不好搭配 苯妥英+卡马西平 丙戊酸+苯巴比妥,药物治疗的一般原则,2种抗癫痫药合用时血药浓度变化,药物治疗的一般原则,减量和停服在最后一次癫痫发作后，根据发作类型原来发作频率，毒性反应大小和病人工作情况，再继服25年（失神发作、特发性强直阵挛发作、小儿良性癫痫服23年），然后逐步停药。停药的时间，全身强直阵挛发作不小于1年，失神发作不小于6月。有明确器质性病因的癫痫病人应终生服用,明确癫痫,第一次发作,第二次发作,观察,有发作,治 疗（单药、中量）,消除诱因,仍有发作,血药浓度监测,浓度不够,浓度已够,增加剂量,合并用药,换药,发作控制3年以上,外科治疗,仍有发作
23、,渐减停药,癫痫的治疗策略,AAN对新型抗癫痫药物用于新诊断癫痫的指南,AAN对新型抗癫痫药物用于难治性癫痫的指南,主要指南的最新趋势,主要趋势（一）下列情况开始新药治疗 不能从传统抗癫痫治疗中获益 由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗 属于禁忌症范围 与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等） 明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗 患者处于准备生育期,主要指南的最新趋势,主要趋势（二）尽量单药治疗 第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行） 在下列情况下才可考虑联合治疗 先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失 权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于
24、带给他的不利（例如副作用）,主要指南的最新趋势,主要趋势（三）个性化治疗 儿童：认知功能，语言能力 处于生育年龄的妇女： 尽量选择新药治疗，考虑 与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢） 致畸性 尽量避免使用丙戊酸 老年人： 药物的相互作用 对认知功能的损害,主要指南的最新趋势,三大新趋势 1 癫痫患者的认知功能 一些患者的认知功能障碍比癫痫发作本身更严重，特别是对儿童和老年人来说 2 生活质量 评估癫痫的影响应超越发作本身，应从整体生活质量考虑 3 个性化的治疗 药物的选择（应权衡疗效与安全性，达到最佳的平衡） 药物的剂量应首选单药治疗（第一，二个药均应单药治疗
25、）,特发性全面发作一线用药,肌阵挛丙戊酸钠拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,失神发作丙戊酸钠乙琥胺拉莫三嗪,复杂部分发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪,症状性部分性发作一线用药,单纯部分发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The E
26、xpert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,症状性部分性发作一线用药,继发性全面发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪丙戊酸,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,症状性全面发作的一线用药,全面性强直阵挛发作丙戊
27、酸拉莫三嗪妥泰,失神发作丙戊酸拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,症状性全面发作的一线用药,肌阵挛丙戊酸拉莫三嗪,非典型失神发作丙戊酸拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatme
28、nt of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,联合用药,一线： 拉莫三嗪卡马西平妥泰丙戊酸苯妥英,妊娠或哺乳期妇女,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,新指南及专家共识的新趋势总结,新药已经有明显的趋势进入一线的治疗选择 疗效肯定，安全性好，临床使用经验逐步完善 第一，二甚至第三个药都最好选择单药治疗 应根据病人具体的特点作出个性化的治疗选择 取得药物疗效及安全性的最佳平衡，提高病人的生活质量应是癫痫治疗的最终目标 新一代广谱抗癫痫药拉莫三嗪以其良好的疗效和安全性得到临床专家的广泛认可，在美国等国家已作为一线药物的治疗选择之一，更可作为某些特殊患者（生育妇女和老年患者等）的首选用药,
