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生物竞赛内分泌.ppt

上传人:微传9988 文档编号:3445034 上传时间:2018-10-30 格式:PPT 页数:121 大小:8.80MB
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资源描述

1、生 理 学 内分泌 Endocrinology,侏儒症,呆小症,甲状腺肿,甲亢,第二节 下丘脑-垂体和松果体的内分泌,第一节 内分泌与激素,第七节 组织激素和功能器官内分泌,第四节 甲状旁腺与调节钙磷的激素,第五节 胰岛内分泌,内分泌,第三节 甲状腺的内分泌,第六节 肾上腺内分泌,机体二大信息传递系统, 神经系统(nervous system), 内分泌系统(endocrine system), 内分泌腺, 散在的内分泌细胞,内分泌系统组成,1.内分泌 (endocrine):指由内分泌细胞将所产生的激素直接分泌到体液中,并以体液为媒介对靶细胞产生效应的一种分泌形式。2.激素(hormone)

2、:由内分泌腺和分散的内分泌细胞所分泌的高效能生物活性物质,是细胞与细胞之间信息传递的媒介。,1. 内分泌与激素,一、内分泌与内分泌系统(endocrine system),(一)内分泌,3.激素作用的方式:(1)内分泌或远距分泌(telecrine)(2)旁分泌(paracrine)(3)自分泌(autocrine)甚至内在分泌(intracrine)(4) 神经分泌(neurocrine) 腔分泌(solinocrine) (图),远距分泌:大多数激素经血液运输至远距离的靶组织而发挥作用。,某些激素可不经血液运输,仅由组织液扩散而作用于邻近细胞。,旁分泌:,自分泌:内分泌细胞所分泌的激素在局

3、部扩散后又返回作用于该内分泌细胞而发挥反馈作用。,神经激素:具有内分泌功能的神经细胞产生的激素。 下丘脑 神经分泌:神经激素可沿神经细胞轴突借轴浆流动运送至末梢而释放入血液。,1.内分泌系统:是由内分泌腺和分散存在于某些组织器 的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统。2.内分泌系统的功能:内分泌系统的一般作用 维持内环境稳态 调节新陈代谢(物质和能量代谢) 促进细胞分化成熟及器官生长发育和功能 调控生殖器官发育成熟和生殖活动,(二)内分泌系统(endocrine system):,(一)胺类激素(amine hormones)(二)多肽和蛋白类激素(polypeptide and protei

4、n hormones)(三)脂类激素,2.蛋白类激素:胰岛素、PTH、腺垂体激素,二、激素的化学本质,1.肽类激素:下丘脑调节肽、神经垂体H.、 CT、胃肠H.等,1. 类固醇类激素(steroid hormone)如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素、雄激素等。固醇激素(sterol hormone):1,25-二羟维生素D3 2. 烷酸类(eicosanoids):PGs 、血栓素类(TXs) 、白细胞三烯类(LTs),胺类激素:NE、E、T3、T4等,水溶性强。一般不能口服,但甲状腺激素例外。,(一)靶细胞的激素的受体激素的分组:组(胞内受体):皮质醇、醛固酮、孕激素 、雌激素、雄激素、1,

5、25(OH)2-VD3 、T3 、T4组(膜受体):A. 以cAMP为第二信使的激素:CRH 、VP等.B. 以cGMP为第二信使的激素:心房钠尿肽C. 以IP3/DAG/Ca2+为第二信使的激素:VP 、OT 、GnRH 、TRH等.D. 以酶耦联受体介导的激素:GH 、PRL 、OT 、胰岛素等.,三、激素的细胞作用机制,(二)细胞膜受体介导的激素作用机制第二信使学说(Sutherland 1965年提出)图 第一信使:为激素,传递细胞与细胞之间的信息 第二信使: 将细胞外的信息传递到细胞内的物质如cAMP、GMP、IP、DG、Ca2+,1.耦联受体:核外效应(调节特定代谢)核内效应(调节

6、基因转录) 2.酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶结合型受体调节物质代谢、细胞生长、增殖、分化等过程。 3.鸟苷酸环化酶受体等:通过细胞内cGMP的浓度变化而措施调节作用。,膜受体,(三)细胞内受体介导的激素作用机制1. 基因表达学说(gene expression hypothesis) (图)激素与胞浆R结合进入核内与核R结合DNA转录、翻译新Pr生理效应激素受体可在胞浆内,但最终都在核内发挥作用。因此,也视为核受体(nuclear receptor),2、非基因表达学说少部分类固醇激素,型:类固醇激素受体 型:甲状腺激素受体、维生素D3受体、维甲酸受体,(四)激素作用的终止,1. 完善的激素分泌

7、调节系统使内分泌细胞能适时终止分泌激素。 2. 激素与受体分离,使下游的一系列信号转导过程也及时终止。 3. 通过控制细胞内某些酶活性的增强等,如磷酸二酯分解cAMP为无活性产物,终止细胞内信号转接。 4. 激素被靶细胞内吞处理,如发生内化,并经溶酶体灭活等。 5. 激素在肝、肾等脏器和血液循环中被降解。,激素作用的终止是许多环节综合作用的结果。,(一)激素的信息传递作用激素既不能添加成分也不能提供能量,仅调节靶细胞固有的生理生化反应。(二)激素作用的相对特异性与靶细胞上的受体有关。靶器官、 靶细胞、靶组织、靶腺 激素受体:是指靶细胞上能识别和特异性结合特定的配体(激素),并引起生物效应的蛋白

8、质。 (三)激素的高效能生物放大作用(图)(四)激素间的相互作用,四、激素作用的一般特性 characteristics of the hormonal action,(四) 激素间的相互作用1. 协同作用(synergistic action): 不同激素发挥同样生理效应生长激素、糖皮质激素及胰高血糖素均有升高血糖作用; 2. 拮抗作用(antagonistic action) :不同激素发挥相反生理效应,血糖,胰高血糖素, 皮质醇,胰岛素,胰岛素有降糖作用;降钙素有降钙作用。,五、激素分泌的调控,生物节律性分泌激素的分泌具有周期性变化,称为生物节律。是由生物钟(biological clo

9、ck)决定的。有日节律、月节律、季节律、年节律。如:月经周期中激素分泌的月节律。ACTH分泌的日节律。,ACTH分泌的日节律,(图),(二) 体液调节 1.轴系反馈调节-下丘脑-腺垂体-靶腺轴的调节(hypothalamus pituitary target glands axis) (图)甲状腺激素、肾上腺皮质激素和性腺激素反馈调节上述调节轴中存在长反馈、短反馈、超短反馈;2.体液代谢物调节效应血糖胰岛B细胞胰岛素血糖血K+血Na+肾上腺皮质球状带细胞醛固酮 3. 激素间相互作用,大多数激素存在负反馈,少部分激素存在正反馈(分娩时,催产素的分泌;排卵前,雌激素 GnRH LH的分泌调节),(

10、三)神经调节:直接或间接调节,交感肾上腺髓质激素 副交感(迷走)胰岛素,吸吮乳头神经调节PRL和OT,下丘脑在形态和功能上与垂体联系密切,称下丘脑-垂体功能单位。下丘脑的肽能N元:*大细胞肽能神经元(MgC)(视上核和室旁核):通过轴突联系,形成下丘脑-神经垂体系统。* 小细胞肽能神经元(PvC)(促垂体区):通过门脉系统联系,形成下丘脑-腺垂体系统。,与腺垂体(前叶)联系是: 垂体门脉系统 (hypophysial portal system),一、下丘脑-腺垂体系统,2.下丘脑-垂体和松果体的内分泌,(图),下丘脑调节肽的化学性质与主要作用,下丘脑调节肽 英文缩写 化学性质 主 要 作 用

11、 促甲状腺激素释放激素 TRH 3肽 促进TSH释放,也能刺激PRL释放 促性腺激素释放激素 GnRH 10肽 促进LH与FSH释放(以LH为主) 生长素抑制激素 GHIH 14肽 抑制GH释放,对LH,FSH,TSH (生长抑素) PRL及ACTH的分泌也有抑制作用 生长素释放激素 GHRH 44肽 促进GH释放 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 41肽 促进ACTH释放 促黑(素细胞)激素释放因子 MRF 肽 促进MSH释放 促黑(素细胞)激素抑制因子 MIF 肽 抑制MSH释放 催乳素释放肽 PRF 31肽 促进PRL释放 催乳素释放抑制因子 PIF 多巴胺 抑制PRL释放,(一) 下丘

12、脑调节肽 hypothalamic regulatory peptide,1.*下丘脑调节肽:下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的,能调节腺垂体活动的肽类激素。,表116神经递质对几种下丘脑调节肽分泌的影响,2.调节下丘脑促垂体区肽能神经元活动的递质(1) 肽类物质: 脑啡肽、-内啡肽、P物 质、CCK、神经降压素等(2) 单胺类物质: NE、DA、5-HT,*近年发现:垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP) 下丘脑PACAP腺垂体(cAMP)生长因子、细胞因子调节腺垂体的生长发育及分泌功能。,(二)腺垂体(adenohypophysis)激素七种激素:TSH、ACTH、FSH和LH有靶腺,GH、PR

13、L、MSH直接发挥效应。1.生长激素(growth hormone, GH)人生长激素(human growth hormone, hGH)的化学结构与人催乳素(PRL) 十分相似,因此具有较弱的泌乳作用。 GH种属差异。除猴GH外,其余动物的GH对人无效。GH的分泌呈脉冲节律性(14h/脉冲),慢波睡眠时分泌明显增加。,(1)生长(激)素的作用机制GH在血中有游离型和结合型(40-45%),后者与 生长素结合蛋白(GH-binding protein,GHBP:高亲和力的GHBP1、低亲和力的GHBP2)结合。 GH受体(GH-R): GH-R二聚化后通过JAK2-STATs, JAK2-S

14、HC, PLC等途径产生多种生物效应。 生长激素介质(somatomedin,SM)或胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)。GH与其受体结合后,可直接促进生长发育;通过靶细胞生成SM或称IGF-、间接促进生长发育。,2.生长素的作用机制:,生长素(GH),诱导靶细胞产生生长素介质(SM) 又称为 胰岛素样生长因子(IGF-和IGF-),JKA-STAT跨膜信号转导模式 又称Janus酪氨酸激酶途径 也激活PKCDG途径,肝、肾、软骨、骨骼肌等的GH受体,软骨、骨骼肌等细胞上的IGF受体,通过酶耦联受体或G蛋白耦联受体 信号介导模式 ?,促进生长发育、

15、促进物质代谢,促进DNA转录及蛋白质的合成,(2)生长(激)素的生理作用1) 促进生长对生长起关键性作用。促进骨、软骨、肌肉以及其他组织细胞分裂增殖,蛋白质合成增加。对骨骼、肌肉及内脏器官作用为显著。*分泌异常:侏儒症(dwarfism):幼年缺乏GH (图)巨人症(gigantism):幼年GH分泌(图)肢端肥大症(acromegaly):成人GH(图),2)代谢作用蛋白质合成、分解,正氮平衡。促进脂肪分解、氧化,过多则:酮症酸中毒、脂肪肝减少GS利用产生抗胰岛素物质GH,B细胞衰竭-垂体性糖尿 GH促进微量元素摄取和利用,升高血糖:,生长素的作用,2. 催乳素(prolactin,PRL)

16、199个AA组成PRL有较弱的促生长作用,生长素有较弱的泌乳始动作用。 (1)生理作用1)促进乳腺发育,引起和维持泌乳青春期乳腺的发育主要受雌激素、孕激素、GH、GC、T、PRL等的影响;妊娠期,PRL、雌激素与孕激素分泌增多,使乳腺进一步发育,具备泌乳能力,至分娩后雌激素与孕激素下降,PRL发挥始动和维持泌乳的作用。妊娠期不泌乳的原因,2)对性腺的作用:PRL与卵巢中的PRL受体结合,剌激LH受体生成,LH与其受体结合后,促进排卵、黄体生成及雌激素、孕激素的分泌。小剂量的PRL对卵巢雌激素与孕激素的合成促进作用,大剂量PRL则有抑制作用。闭经益乳综合征:高PRLGnRHFSH、LH哺乳期妇女

17、很难再怀孕的原因PRL可促进男性前列腺及精囊的生长,增强LH对间质细胞的作用,使睾酮合成增加。 3)参与应激反应:ACTH、GH、PRL 4)对免疫的调节作用: PRL可刺激淋巴细胞增殖,B淋巴细胞产生抗体;T淋巴细胞又可产生PRL。,3. 促黑(素细胞)激素 MSH(1)生理作用:促进黑色素细胞中的酪氨酸转为黑色素,促进皮肤和毛发颜色加深。(2)分泌调节:受MRF和MIF的双重调节MSH的负反馈调节,4.促激素:GTH(含FSH、LH)、ACTH、TSH,二、下丘脑-神经垂体系统视上核:升压素室旁核:缩宫素 (一)升压素(vasopression,VP)即ADH作用:(通过AC-cAMP-P

18、KA途径)生理剂量:抗利尿作用,与神经垂体(后叶)联系是:下丘脑-垂体束,神经垂体贮存、释放,(二)缩宫素 (oxytocin,OT) 1、生理作用射乳反射维持哺乳期乳腺不萎缩 促进子宫收缩雌激素增强子宫对催产素的敏感性孕激素降低子宫对催产素的敏感性对学习与记忆、痛觉调制、体温调节有作用,对乳腺作用:,(三)催乳素和催产素的区别:催乳素由腺垂体分泌催产素由神经垂体释放催乳素促进乳汁分泌催产素有助于分娩。促进乳汁排出,甲状腺内分泌,一、甲状腺激素的代谢 甲状腺激素(thyroid hormone) 三碘甲腺原氨酸(3,5,3-triodothyronine, T3) 甲状腺素(3,5,3,5-t

19、etraiodothyronine, T4),1. 合成,*原料:碘和甲状腺球蛋白(TG)*部位:甲状腺上皮细胞*贮存:腺泡腔胶质,二、甲状腺激素的作用,(一)甲状腺激素细胞作用机制,P : RNA 多聚酶; PB :甲状腺激素的血浆运输蛋白; RXR :视黄酸 X 受体; TH :甲状腺激素; THR :甲状腺激素受体; TRE :甲状腺激素反应元件 游离的激素(TH)跨膜进入细胞内; 进入核内的激素再与定位在 DNA 螺旋甲状腺激素反应元件(TRE)上的核受体-甲状腺激素受体(THR)或视黄酸受体(RXR)结合形成异二聚体或同二聚体形式的激素- 受体复合物;激素- 受体复合物同其他转录因子

20、共同调节基因表达过程;翻译、合成新的功能蛋白质(如酶、结构蛋白等),最终使细胞产生生物效应,1.对生长发育的影响对CNS的发育及骨的生长影响大,与生长激素的促进作用有协同作用。,诱导某些生长因子的合成,促进N元轴突和树突的形成,促进髓鞘及胶质细胞的生长; 促进长骨的生长发育; 促进腺垂体分泌GH(生长激素)和对GH有允许作用。, 机制,(二)甲状腺激素的作用,临床:,胚胎时缺碘或生后甲状腺功能低下的婴幼儿易患呆小症(克汀病cretinism):智力低下、身材矮小(图)。预防呆小病应从妊娠期开始,积极治疗甲减和地方性甲状腺肿的孕妇;治疗呆小病必须在出生3个月前补充T4、T3,否则难以奏效。,2.

21、对代谢的影响1)增强能量代谢机制:与Na+-K+-ATP酶活性有关脂肪酸氧化 产热,甲亢:怕热易出汗,BMR超过正常值50100; 甲减:喜热恶寒,BMR正常值3045。,2)蛋白质代谢,T3与T4生理剂量能促进蛋白质的合成;大剂量时则促进蛋白质的分解(骨骼肌蛋白分解肌缩无力,骨组织蛋白分解骨质疏松、血钙增加)。,甲亢:消瘦无力,尿氮、尿钙增加,呈负氮平衡; 甲低:因蛋白质合成减少,肌缩无力,细胞间的粘液蛋白增多,出现粘液性水肿。,2)糖代谢促进糖吸收促进糖异生促进糖原分解促进糖的利用,血糖,-血糖,血糖变化不大,T3与T4对三大物质的代谢既有促进作用又有分解作用。小剂量时促进蛋白质和糖原的合

22、成;剂量大时主要是分解作用,增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和GH的生糖作用。,甲亢 血糖升高,有时出现糖尿。,3)脂肪代谢促进脂肪酸氧化,增强胰高血糖素对脂肪的分解和脂肪酸氧化。胆固醇降解合成。,甲亢:血胆固醇低于正常; 甲低:血胆固醇高于正常。,3.对NS的影响T3、T4促进CNS和交感神经系统的兴奋性。,甲亢:烦躁、易激动,睡眠差且多梦,肌肉纤颤等; 甲减:表情淡漠,行为迟缓,记忆力减退,终日思睡。,4.对心血管系统的影响T3、T4可使心率、心输出量和作功T3能增加心肌细胞膜上的受体的数量,增强肾上腺素刺激心肌细胞内cAMP的生成;促进肌质网Ca2+释放,增强心缩力。,甲亢:心跳加强加快

23、收缩压(但组织耗氧量而相对缺氧小血管舒张外周阻力舒张压稍)脉压。临床常用:(心率+脉压)-111=简易BMR计算法,初步诊断甲亢。,内外环境刺激: 寒冷、应激、妊娠,T R H,腺 垂 体,T S H,甲 状 腺,甲状腺激素,长负反馈,生长抑素 生长素 皮质醇,?,下 丘 脑,(一)下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,1.TRH的作用下丘脑分泌的TRH经垂体门脉运输,作用于腺垂体TSH细胞膜上的特异受体,促进TSH的合成与分泌。,雌 激 素,影响腺垂体分泌TSH的因素还有:,生长抑素、糖皮质激素、生长素抑制腺垂体分泌TSH;雌激素增强腺垂体对TRH的反应。,T R H,腺 垂 体,T S H,甲 状 腺

24、,甲状腺激素,长负反馈,?,下 丘 脑,2.TSH的作用TSH的作用是促进甲状腺激素的合成与释放;刺激甲状腺腺细胞增生,腺体增大。有些甲亢患者血中出现化学结构与TSH相似的免疫球蛋白人类刺激甲状腺免疫球蛋白(HTSI),与TSH竞争受体。,内外环境刺激: 寒冷、应激、妊娠,交感神经,T R H,腺 垂 体,T S H,甲 状 腺,甲状腺激素,长负反馈,?,下 丘 脑,3.T3、T4的反馈调节血液中游离的T3、T4浓度升高时,与腺垂体的TSH细胞核内特异受体结合:诱导某种抑制性蛋白质的合成TSH的合成与释放;抑制TRH受体的合成TRH受体数量TRH作用。从而保持T3、T4浓度相对恒定。,内外环境

25、刺激: 寒冷、应激、妊娠,T3、T4的合成和释放T3、T4的负反馈作用TSH的合成与释放甲状腺代偿性增生、肿大=地方性甲状腺肿。,长期缺乏碘,(二)甲状腺的自身调节概念:对一定范围内血碘浓度的变化,甲状腺具有自身摄碘及合成、释放甲状腺素能力的适应性调节,称为自身调节。机制:自身调节的机制尚不很清楚。,给入大量碘,可暂时抑制甲状腺激素的释放,及减小腺体和血管容积。碘剂的这一作用被用于甲状腺术前的准备。, 效应:, 当血碘浓度: 1mmol/L 10mmol/L 甲状腺的摄碘能力:开始下降 消失甲状腺激素: 合成、释放降低。,注:过量碘产生的抗甲状腺摄碘效应称为Wolff-Chaikoff效应。,

26、若再持续加大碘量,则出现对高浓度碘的适应,甲状腺激素的合成再次增加。, 临床:,环境影响(寒冷、应激等刺激)引起交感神经兴奋。交感神经兴奋可引起甲状腺激素的合成与释放;副交感神经作用尚不十分清楚。,甲状腺功能的神经与免疫调节,有些甲亢患者血中出现化学结构与TSH相似的免疫球蛋白人类刺激甲状腺免疫球蛋白(HTSI),与TSH竞争受体。,调节钙、磷代谢的激素:甲状旁腺素、降钙素、 1-25(OH)2VitD3 一、甲状旁腺素(parathyroid,PTH)甲状旁腺素相关肽(PTHrP)(一)生理作用:升高血钙,降低血磷1对骨的作用:动员骨钙入血快速效应:动员骨液中的钙入血 图延缓效应:破骨细胞的

27、活动、增生,甲状旁腺和甲状腺C细胞,2对肾作用 促进肾小管对Ca2+的重吸收尿Ca2+ 抑制磷的重吸收尿磷排出激活近曲小管上皮细胞内的1-羟化 酶,促进25-羟VitD3转化成1,25-二羟VitD3。 3对肠道的作用1,25-二羟VitD3促进小肠对Ca2+ 、磷的吸收,甲状腺手术不慎, 切除了甲状旁腺,血钙浓度将下降, 神经、肌肉的兴奋性异常增高,将引起手足搐搦, 最后可因喉肌和膈肌痉挛而窒息死亡。,(一) 生理作用:降低血钙和血磷抑制破骨细胞的活动。加强成骨细胞活动,骨盐沉积。抑制Ca2+、P、Na+、Cl-的重吸收。,(二)分泌调节1、主要受 Ca2+浓度的调节2、进食使CT分泌增多

28、PTH与CT对血钙调节的差别,二、降钙素(calcitonin,CT)由甲状腺C细胞分泌,三、 1,25-(OH)2VitD3VitD3是胆固醇的衍生物,也称胆钙化醇,可由食物中摄取,也可由皮肤(7-脱氢胆固醇)合成。 (一)生理作用1、对小肠的作用:促进小肠粘膜对Ca2+ 、磷的吸收2、对骨的作用:增强成骨细胞的活动骨钙沉积;增强破骨细胞的活动骨钙溶解。3、对肾的作用:促进Ca2+ 、磷的吸收(二)分泌调节1、血钙和血磷水平2、PTH与肾羟化酶3、其它,三种激素对血钙的调节 (图),缺乏VD3:儿童佝偻病; 成人骨质疏松,胰岛:A细胞:胰高血糖素B细胞: 胰岛素D细胞: 生长抑素PP细胞:胰

29、多肽 (图),胰岛的内分泌,胰岛素的发现,1909年De. Meyer给胰岛细胞激素起了一个名字胰岛素(insulin),这个名字一直沿用到今天。可当时,这种激素的存在还只是一个假设。,1920年 Banting 和 Macleod经过反复实验最终发现了胰岛素。,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1923,Frederick Grant Banting Canada Toronto University 1891 - 1941,John James Richard Macleod Canada Toronto University 1876 -

30、 1935,邹承鲁,生物化学家。原籍江苏无锡,生于山东青岛。1945年毕业于西南联合大学化学系。1951年获英国剑桥大学生物化学博士学位。1992年当选为第三世界科学院院士。在胰岛素人工合成中负责A链及B链的拆合,确定合成路线。1980年当选为中国科学院院士(学部委员)。,邹承鲁,结晶牛胰岛素人工合成工作简介 结晶牛胰岛素的成功合成是中国科学史上的一件大事。它和原子弹的成功试爆、人造卫星的上天一道,被誉为新中国科技工作者在一穷二白的基础上,为中国人争气的“代表作”。该课题于1958年下半年由中科院上海生物化学研究所的研究人员集体提出,1965年9月17日由中科院上海生物化学研究所、中科院上海有

31、机化学所、北京大学化学系三单位协作完成。前后共花了大约七年的时间。中间经历过一个短期的“大兵团作战”阶段,除上述三单位外,还牵涉了复旦大学生物系、北京大学生物系、北京大学化学系、中科院上海生物化学研究所、中科院上海有机化学研究所、中科院药物研究所、中科院生理研究所、中科院实验生物研究所等单位。但是只有在调整了参加单位至三个,参加人员压缩到二十余人时,工作才真正走上轨道,取得进展。这项工作的完成,极大的提高了我们国家的科学声誉,对我国在蛋白质和有机合成方面的研究起了积极的推动作用。,1965年,人工合成牛胰岛素的工作完成,当时就在国际上引起了广泛的关注,工作完成后,也就是一年以后,诺贝尔奖化学委

32、员会主席Tiselius,刚好来华访问,蒂斯利尤斯对人工合成了牛胰岛素评价说:“比核能力更有说服力的是胰岛素。因为,人们可以从书本中学到制造原子弹,但不能从书本上学习制造胰岛素” 中国科学家率先合成出人工胰岛素,这是世界上第一种人工合成的蛋白质,标志着人类在探索生命奥秘的征途中向前跨进了重要一步。以当时国际上该领域的科技水平,此项成果无疑达到了诺贝尔奖水平。瑞典评奖委员会也曾愿意把诺贝尔奖发给中国的科学家,但是中国方面提出的得奖者名单是一个小组,超过了诺奖评选规则中人数最多三人的限制。因此,中国科学家错失良机。,(一)胰岛素的化学,一、胰岛素 胰岛素于1965年我国首先人工合成 (一)生理作用

33、:促进合成代谢1. 调节物质代谢1)对糖代谢的调节促进几乎所有组织细胞(脑除外),特别是肝、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取、贮存和利用。增加糖的去路,减少糖的来源,降低血糖。促进葡萄糖进入胞利用促进糖原合成,抑制分解抑制糖异生,促进葡萄糖变成脂肪酸,胰岛素缺乏,血糖升高,出现糖尿,2)对脂肪代谢的调节:促进脂肪合成与贮存,抑制脂肪分解动用GS(蛋白质),“节省”脂肪;促进肝合成脂肪酸,并转运至脂肪细胞储存;促进GS进入脂肪细胞,合成甘油三酯和脂肪酸。抑制脂肪酶的活性,减少脂肪分解,胰岛素缺乏、糖利用受阻,脂肪分解增强,产生大量脂肪酸及酮体,形成酮症酸中毒。,3)对蛋白质代谢的调节促进蛋白质的合成

34、 促进AA入胞; 促进DNA的复制与转录 促进mRNA的翻译 抑制蛋白质分解,抑制肝糖异生,使氨基酸用于合成蛋白质。,4)降低血钾,促进钾、 Mg2+、磷酸根入细胞。,2. 调节能量平衡在细胞和整体水平调节 作用类似于瘦素,并能增强后者的作用. (增加能量消耗,抑制摄食),(三)分泌调节:主要受血糖浓度调节1、血糖胰岛素血糖两个时相:1分钟内增加10倍;10分钟后第二次增多,持续数小时。,临床的GS耐量试验:口服100gGS(静注 50%GS 50ml)或进食100g馒头,于0.5h、1h、2h、3h测血糖。正常2h恢复正常空腹值(全血3.3-5.6 mmol/L,血清3.9-6.4 mmol

35、/L) 诊断: 随机血糖11.1mmol/L或空腹血糖7.8 mmol/L为糖尿病,蛋白质磷酸化生物学作用,(二)作用机制:胰岛素受体 受体后机制,H+R酪氨酸残基(自身)磷酸化,2、氨基酸(AA)和脂肪:AA(特别是精AA和赖AA)脂肪酸、酮体长时间血糖B细胞衰竭糖尿病 3、激素的作用 胃肠激素:高血糖样肽和抑胃肽作用最强,促胃液素、促胰液素、缩胆囊素为间接作用。肠胰岛轴. GH、T3、T4、皮质醇、胰高血糖素血糖胰岛素 D细胞GIH 胰岛素及胰高血糖素 4、神经调节:迷走NAChM-R胰岛素TRH、GHRH、CRH等胰岛素 (总结图),胰岛素,二、胰高血糖素 (一)主要作用 与胰岛素功能相

36、反,促进分解代谢胰高血糖素作用靶细胞,使胞内磷酸化酶、脂肪酶及与糖异生有关的酶系活化。*1.促进肝糖原分解,糖异生血糖;*2.促进脂肪分解,脂肪氧化酮体;*3.促进肝蛋白质分解,抑制其合成;,(二)分泌调节1.血糖胰高血糖素血糖2.饥饿胰高血糖素血糖3.氨基酸(AA)胰高血糖素4.胰岛素、生长抑素胰高血糖素5.胃肠激素:促胃液素、缩胆囊素胰高血糖素。促胰液素、SS胰高血糖素6.交感N作用胰高血糖素迷走N 胰高血糖素,胰 岛 素,蛋白分解,脂肪分解,酮体生成,酮血症,酮 尿 酸中毒 昏 迷,脱水,体重 (尿氮),口渴,多饮,高渗性利尿,多 尿 (尿糖),多 食,血 糖,饥饿感,能量不足,糖氧化,

37、葡 萄 糖 利 用,(三)胰岛素缺乏时的三多一少症状,肾糖阈,(图)球状带:分泌盐皮质激素(醛固酮)束状带:分泌糖皮质激素(皮质醇)网状带:分泌性激素,肾上腺内分泌,一、肾上腺皮质,(一)糖皮质激素的生理作用1对物质代谢的影响促进糖异生抑制糖的摄取和利用促进肝外组织蛋白质分解抑制蛋白质合成促进脂肪分解,糖代谢:,蛋白质代谢,脂肪代谢:,2.影响水盐代谢可降低肾小球入球小动脉阻力,促进肾脏排水:肾上腺皮质功能不全者可出现“水中毒”。可促进远端小管和集合管重吸收钠和排钾,有弱的保钠排钾功能 3.其他 (1)对血细胞的作用RBC、血小板、单核细胞、中性粒细胞淋巴细胞、嗜酸性粒细胞 (2)循环系统:是

38、维持BP稳定所必需 通过对儿茶酚胺的允许作用抑制有舒血管的PG的合成降低毛细血管的通透性增强离体心肌的收缩力,(3)对胃肠道、肺、骨骼的影响增强胃酸及胃蛋白酶原分泌促进胎儿肺泡表面活性物质生成抑制纤维和胶原合成,使皮肤变薄、血管变脆抑制钙吸收,抑制骨生成 (4)中枢神经系统的影响影响电活动和递质合成,CNS的功能 影响胎儿和新生儿脑发育.,4.参与应激反应stress response(图)应激反应是一种以ACTH和GC(糖皮质激素)分泌增加为主,多种激素(GH、PRL、胰高血糖素、AVP及醛固酮等)共同参与的使机体抵抗力增强的非特异性反应。,此外大剂量皮质醇还有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克等作

39、用。(作用机制是研究热点),机体受到有害刺激(感染、创伤、失血、手术、冷冻等)时垂体-肾上腺皮质轴活动增强称应激反应;而紧急情况(如失血、巨痛)时交感-肾上腺髓质轴活动增强,称应急反应。,(二)肾上腺糖皮质激素分泌的调节下丘脑-腺垂体-肾上腺轴(图)促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌呈日周期波动清晨6-8时分泌最高,午夜最少。1. ACTH (1)ACTH的作用刺激糖皮质激素的分泌诱导皮质激素合成酶的合成刺激束状带与网状带C的生长发育(2)ACTH的作用机制(图),(2)糖皮质激素对下丘脑和腺垂体的反馈调节(图),应激时反馈调节被抑制,血中ACTH和GC升高。动物在切除肾上腺髓质和皮质对应激的反

40、映是不同的。 长期大量使用糖皮质激素如突然停药,会出现肾上腺皮质危象:高热、恶心、呕吐、腹泻、脱水、低血糖、低钠、低钾、血压下降、休克,昏迷。,(3)糖皮质激素的应激反应性调节(前文),四、肾上腺髓质肾上腺髓质激素的合成、储存、代谢1合成:PNMT (图)2储存:主要在嗜铬颗粒3代谢:半衰期:2min单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(PNMT),*交感-肾上腺髓质系统(sympathoadrenomedullary system) 1.调节物质代谢:作用广泛,如E、NE均可促进葡萄糖的生成,但受体的差异,机制略不同。通过受体促进糖原异生(1)、减少胰岛素分泌(2);通过受体分解增强(2)、脂

41、肪分解(1)、生热(1)、胰岛素分泌增多(2)、葡萄糖利用减少(2)。E、NE动员脂肪,产热(3) 2. 应急反应(emergency reaction):紧急情况下,交感-肾上腺髓质系统发生的适应性反应。反应灵敏、心活动增强、血重分布、呼吸增加、血糖升高、分解加强、脂肪分解加强等。*应急反应与应激反应的区别和联系,(一)髓质激素的生理作用,(二)髓质激素分泌调节(图)1 交感N2ACTH及糖皮质激素3自身反馈作用肾上腺髓质素,小结:1掌握糖皮质激素的作用、分泌调节。2、应急反应与应激反应3髓质激素,一、前列腺素(prostaglandin,PG)组织激素,广泛存在于组织器官1、结构:二十碳不

42、饱和脂肪酸2、分类:A、B、D、E、F、H、I等型。3、合成:磷脂酶A2、环氧化酶、异构酶、还原酶、前列素合成酶、血栓烷合成酶、脂氧化酶(图)4、代谢:极快,除PGI2外,经过肺和肝被迅速降解灭活。半衰期:1-2min,其他腺体与组织的内分泌,5、作用:广泛而复杂 TXA2:使血小板聚集,血管收缩 PGI2:抑制血小板聚集,舒血管 PGE2:抑制胃酸分泌,增加肾血流量,促进排钠利尿。 PGF2:使支气管平滑肌收缩。对体温调节、神经系统、及内分泌与生殖均有影响。,二、松果体 分泌的激素有吲哚类和多肽类, 褪黑素(MT):是吲哚类中的代表, *作用: 1、对下丘脑-腺垂体-性腺轴、下丘脑-腺垂体-

43、肾上腺与下丘脑-腺垂体-甲状腺活动有抑制作用。切除后出现性早熟。 2、延缓衰老作用。为脑白金的主要有效成分 3、对睡眠有促进作用, *分泌:呈昼夜节律变化,白天少,黑夜多。与昼夜明光-暗光线刺激以及交感神经活动有关。,三、瘦素,是由肥胖基因编码的蛋白质,又称抗肥胖蛋白。由146个氨基酸,分子量为16000。主要由白色脂肪组织合成和分泌的。其分泌受昼夜节律变化,白天少,黑夜多。体内脂肪量是影响分泌的主要因素。作用:调节体内脂肪贮存量和维持能量平衡。 1、瘦素可直接作用于脂肪细胞,抑制脂肪的合成,降低体内脂肪的贮存量,并动员脂肪,使其贮存的能量转化和释放,避免肥胖发生。 2、瘦素可作用于下丘脑的弓

44、状核,使摄食减少。,含氮激素作用机制示意图,类固醇激素作用机制示意图,激素的高效能作用,下丘脑,腺垂体,靶腺,靶腺激素,神经中枢,释放激素,释放抑制激素,长反馈,短反馈,超短反馈,激素分泌的调节图,FSH LH,GnRH,GHRHSS,GH,MRF MIF,PRF PIF,MSH,PRL,TRH,CRH,TSH,ACTH,T3、4,GC,T E2,AVP、OXT,E、NE,胰岛素、胰高血糖素,PTH、CT,巨人症(右),肢端肥大症(右),催产素 神经元,PRF 神经元,典型的神经内分泌反射,泌乳反射 射乳反射,甲状腺激素的及代谢,Na+-k+泵,2Na+,I-,呆小症,(突眼症)甲 亢,甲状腺激素 分泌不足,甲状腺激素 分泌过多,甲状腺肿患者,骨钙的动员,VitD3缺乏引起佝偻症,三种激素对血钙的调节,皮质激素的合成,肾上腺皮质激素的化学结构,肾上腺皮质激素的化学结构,糖皮质激素分泌调节示意图,肾上腺髓质激素的合成,胰岛的结构示意图及分泌的激素,糖原合成酶 磷酸化酶激酶 多种蛋白激酶,(-),前列腺素的合成,

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