1、晚期肝癌的靶向治疗,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展,2,中国是肝癌发病重灾区：世界上每两个肝癌病人中有一个在中国,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010),http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-
2、standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,BCLC分期是目前优选的肝癌分期系统,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian P
3、rogram; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,综合考虑肿瘤情况、肝功能状况及体能状态 唯一将肿瘤分期和治疗方案结合的分期系统 具有良好预测价值，全球广为接受和认可,系统性治疗或临床研究,系统性治疗,化疗: 取得可喜进步激素治疗、奥曲肽治疗：失败免疫疗法：探索中分子靶向治疗如何？,中国HCC患者和医生的理念： 全身化疗“不受欢迎”,Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026,他们不愿意选择系统化疗和姑息性治疗，他们更愿意选择传统中药治疗，
4、期待“奇迹”的发生。,化疗不受欢迎的理由,令人恐惧的副作用：恶心、呕吐、掉头发肝癌患者本身具有的食欲减退，疲劳肝癌属于对化疗不太敏感的瘤种,全身系统治疗的新希望靶向治疗,在HCC中，靶向治疗药物主要有以下几类：, 抗EGFR药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔单抗(Cetuximab)等 抗血管生成药物：贝伐单抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶点抑制剂：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)等Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);39
5、0397.,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展,SHARP和ORIENTAL索拉非尼治疗晚期HCC III期临床,SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、
6、全球、 多中心、期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效 及安全性SHARP研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期、随机、安慰剂对照临床试验Oriental研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区(中国大陆占2/3的病例)III期、随机、安慰剂对照临床试验,生存率,生存率,SHARP和ORIENTAL索拉非尼显著改善患者OS,0.00,1.000.750.500.25,时间(天),200,300,400,500,600,索拉非尼中位OS: 6.5月安慰剂 中位OS: 4.2月,风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93,P=0.0140 100,索拉非尼 中位OS
7、: 10.7月安慰剂 中位OS: 7.9月,时间(周)1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90. 2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,0,1.000.750.500.25,0,80,24,32,40,48,56,64,72,700,风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87),p=0.000588 16,SHARP试验1,Oriental试验2,与索拉非尼研究的终点指标比较, 不可切除的
8、HCC, 医生决定给予索拉非尼治疗 预期生存时间 8 周 签署患者知情同意书 符合索拉非尼适应证,N=3276,观察终点, 安全性 疗效OSTTPPFSCRPRSD,GIDEON 研究GIDEON研究是一项全球多中心、开放性非干预研究,主要目的是评估在实际临床实践条件下索拉非尼治疗肝癌的安全性 GIDEON研究： 提供肝癌治疗模式与结果方面的信息 提供不符合索拉非尼临床试验纳入标准的患者数据 更深入理解临床实践 GIDEON研究： 可帮助解释不同地区的结果差异,GIDEON研究,第一次中期分析计划于500例患者治疗后随访4个月时进行 索拉非尼治疗开始前进行数据收集，随后对接受索拉非尼治疗的患者
9、根据每个医生的通常做法进行随访 共计招募511例患者（140个试验单位） 本次报告包括479例患者（安全人群） 包括预先计划的亚组分析结果,GIDEON第一次中期分析 地区性分组结果,患者基线特征,CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌评分系统,患者基线疾病特征（1）,a患者至少有一种潜在肝脏疾病,患者基线疾病特征（2）,TACE-经动脉化疗栓塞 a接受TACE患者比例,HCC治疗史,亚太地区患者相对比较年轻，TNM分期与BCLC分期往往倾向于更晚期 亚太地区Child-Pugh B期患者比例与整体人群相似（分别为26%、28%） 亚太地
10、区患者HBV感染较多，而其他地区患者HCV感染较多 亚太国家与日本患者接受TACE治疗次数比其他国家多,结果：亚太地区患者特征,a基于367例患者 注1：治疗持续时间-从第一次就诊至最后一次给药日期（对于正进行治疗的患者为最后就诊日期）+1（时间以周计） 注2：每日剂量-根据研究药物实际应用天数决定（中断除外）,各地区索拉非尼应用情况,亚太国家（80%）大多数患者采用索拉非尼推荐的初始剂量 索拉非尼中位每日剂量不同地区有所差别，其中美国与日本最低 亚太患者往往比其他地区患者更早停止索拉非尼治疗,结果：索拉非尼应用的地区差异,a 各地区发生率10%的不良事件,各地区药物相关AEs发生率a,a总体
11、发生率2%的不良事件 HSFR-手足皮肤反应,导致索拉非尼停药的AEs发生率a,无论是亚太地区还是整体人群，在第一次中期分析时均无意外事件发生 与其他地区一样，亚太地区患者最常见的药物相关AEs是HFSR、腹泻、皮疹/脱屑、疲劳以及厌食 亚太地区索拉非尼相关AE特征与其他地区报道相似，未见明显的地区差异 与整体人群相比，亚太人群的药物相关HSFR发生率似乎更高（35% vs 26%） 3级HSFR并不常见（亚太8%，整体5%） 因HSFR导致的停药率较低（亚太5%，整体3% ）,结果：安全性,索拉非尼组中位OS：6.3个月 95%CI（4.3，7.5）,ITT：意向治疗人群；OS：总生存时间,
12、治疗后时间（天）,生存率,亚太地区初步OS结果（ITT人群，n=174）,整体患者群Child-Pugh分期(A)和MELD评分(B)与总生存时间(Kaplan-Meier曲线)的关系,GIDEON第一次中期结果显示：HCC患者的特征与治疗模式存在地区差异 亚太人群索拉非尼相关AE与整体人群相似 在GEDION研究现实生活临床处置中，Child-Pugh B期患者（整体28%，亚太26%）给予索拉非尼治疗 亚太地区的初步OS结果较为合理，与本地区其他临床试验结果具有可比性 Child-Pugh B期和A期，MELD评分10分与10-20分患者生存时间存在差异,结论,GIDEON 研究第二次中期
13、分析结果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh,B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发,生率高，但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展,SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究,第1项TACE全球性试验 第1项使用药物洗脱微球的
14、全球性试验 第1项联合局部与全身治疗的全球性研究 第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,各国入组情况,34%的患者来自亚太地区； 15%的患者来自中国,13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区,0,10,20,30,40,50,新加坡,奥地利,加拿大,澳大利亚,比利时,台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机分组的病例数,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,试验流程,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准 不可切除、多处结节HCC Ch
15、ild-Pugh A，无腹水或肝性脑病 ECOG PS = 0排除标准 血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗 既往TACE或全身治疗,随机,主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期 至VI/EHS的时间 至无法治疗进展时间 安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数 (=4周),n=307,n=154,n=153,在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一
16、次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗 分层因子 地理区域（欧洲、北美、亚太地区） 甲胎蛋白（400 ng/mL 和 400 ng/mL）,研究设计 随机、双盲、安慰剂对照的II期研究 根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，设定为0.15（85%的把握度）,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,主要终点：中心影像学评估TTP,对于TTP，HR为0.797，P = 0.072，达到主要终点（单侧=0.15）,2012 Gastrointestinal Cancers
17、 Symposium,TTP：亚太人群疗效更优（探索性亚组分析）,亚太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,OS：亚太人群生存期延长（探索性亚组分析）,亚太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,治疗中出现的不良事件,大部分AE为1-3级未观察到非预期的AE研究治疗期间发生的死亡 在两组间无差异,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,小 结,研究证实TACE联合索拉非尼对于无法手术HCC的患者疗效比单独TACE有大幅提高 TACE联合索拉非尼治疗方案： 达到了预设的主
18、要终点：明显改善TTP 安全性与耐受性良好,START：亚洲II期临床研究,索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性、开放性II期临床研究 全球共31家中心参加，入组197例患者 中国有12家中心参加，共入组70例患者,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,试验设计,纳入标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗,终点指标安全性#和耐受性（主要） TTPPFSOS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后
19、 第4-7天,1周期：6周-8周,TACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼 400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中期结果：联合治疗延长疾病进展,第1周期完成后
20、时间,未进展率,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,亚太-中位TTP达9.3个月,95% CI上限,95% CI下限,第1周期完成后时间,亚太-中位PFS达9个月,PFS,生存患者,未进展率,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：疗效更优,中国亚组-中位PFS 达10.3个月,中国亚组-中位TTP达10.6个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：中位OS达16.5个月,生存患者,95% CI
21、下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,联合治疗安全性良好,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,小 结,亚太TACE联合索拉非尼治疗有效 中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月 中国亚组分析结果更令人鼓舞 中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月,国内TACE联合索拉非尼研究：结果喜人,单臂研究 回顾性分析 对照研究 伴肝外转移HCC 不同AFP水平的中晚期HCC HCC合并门静脉癌栓（PVTT）,单臂研究：联合治疗生存获益显著,回顾性分析：联合治疗获益明显、安全、有
22、效,对照研究：联合治疗近期疗效更优 (滕皋军 中国介入学组),多中心、非随机对照、前瞻性临床观察,疗效评价标准：mRECIST,滕皋军 中国介入学组-中期分析结果：评估TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究.待发表,对照研究：联合治疗显著延长OS与TTP (黄振,蔡建强等研究),中位OS：联合组16.0个月单用组 5.3个月P0.01,中位TTP：联合组11.0个月单用组 4.5个月P0.01,黄振, 蔡建强等. 临床肿瘤学杂志 2010; 15(4): 355-8.,对照研究：联合治疗显著延长OS,TTP (韩国宏,白苇等研究),TTP 从4.3个月改善至6
23、.3个月(P=0.004),OS 从5.1个月延长到7.5个月(P=0.009),TACE+索拉非尼 n=82；单独TACE n=164,韩国宏,白苇等. 索拉非尼联合TACE治疗不可切除肝癌：倾向指数匹配研究.待发表,对照研究：联合治疗延长中位OS (翟旭东,王建华等研究),TACE+索拉非尼 n=45晚期HCC；单独TACE n=45晚期HCC,联合治疗中位OS 27个月； 单独TACE中位OS 17 个月,瞿旭东,王建华等.The treatment effect of TACE combined Sorafenib in advanced hepatocellular carcinom
24、a.待发表,对照研究：联合治疗更有效控制HCC进展 (黄勇慧,杨建勇等研究),TACE+索拉非尼 n=47；单独TACE n=108，研究终点：PFS；PFS10m的病例比例,联合治疗中位PFS达9.0个月,单用组中位PFS达6.0个月,黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验.待发表,HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究),段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.,HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS (段峰,王茂强等研究),连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病
25、灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）,OS 12.0个月,PFS 10.0个月,段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文),不同AFP水平HCC：联合治疗提高DCR，延长肿瘤进展时间 (王燕,王茂强等研究),中晚期HCC患者148例，根据AFP水平分为4个亚组：亚组I 020ug/L；亚组II 20400 ug/L；亚组III 40020000 ug/L；亚组IV 20000 ug/L,不同水平
26、血清AFP对索拉非尼的反应,王燕 王茂强等. 索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不同血清AFP亚组的疗效观察（待发表）,AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于AFP高于正常值者,HCC合并PVTT：提高DCR，延长TTP和OS (陈俊伟、朱康顺、单鸿研究),入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，根据PVTT分布范围分为3组：门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级及以上分支12例（C组）,治疗后2个月肿瘤反应率,3组患者的中位OS,3组患者的中位TTP,陈俊伟 朱康顺 单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床观察（待
27、发表）,小 结,TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可进一步延长生存时间。 TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，无论有无远处转移，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态 不同AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼的疗效相似，但AFP在正常值以下者疗效更好 HCC合并PVTT，特别是癌栓未侵犯门静脉主干的患者，TACE联合索拉非尼治疗可提高DCR，并延长TTP和OS,国内研究显示口服索拉非尼后TACE间隔延长,行TACE次数,TACE治疗间隔天数,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,回顾性分析行TACE联合索拉非尼的13例连续病例，均为BCLC C期患者
28、，全组口服索拉非尼后随访时间为4.5-15个月,闫东, 李槐等. 临床肿瘤学杂志 2010; 15(4):359-61.,全组患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治疗间隔时间67天 口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治疗间隔103天,次数减少54%,间隔时间延长36天,1年及2年的生存率：在短间隔组分别为1364% (124)及0% (024)；长间隔组分别为20% (525)及4% (125)。两组生存时间比较，差异有统计学意义(P =0.020),王德兴等。中国临床医学. 2010;17(2):191-93.,适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间,短间隔组24例，两次TACE间
29、隔时间6周； 长间隔组25例，两次TACE间隔时间6周,START：也证实联合治疗延长TACE治疗间隔,TACE次数,患者比例（%）,N=62,N=147,中国亚组约有60%的患者、亚太约有75%的患者 接受了1-2次TACE治疗,29.0,30.6,19.4,8.1,9.7,3.2,39.5,34,11.6,7.5,6.1,0.7,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,联合治疗后，TACE治疗间隔延长,TACE联合索拉非尼治疗，TACE治疗间隔的示意图 本图为男性，37岁，肝癌接受两次外科切除手术(LS)，仍有复发，18个月中，接受了 8次TACE治疗，联
30、合索拉非尼后，19个月中，只接受了3次TACE治疗，联合治疗后，TACE治疗的间隔时间延长，目前仍生存。,杨正强等.TACE联合Sorafenib 治疗原发性肝癌的回顾分析（未发表）,小 结,口服索拉非尼后，延长TACE治疗间隔，避免了短期TACE治疗对肝功能的损伤，起到保护作用。 根据复查的影像学表现确定是否进行再次TACE，而非规律重复TACE，更有利于改善患者的生存状况,2011年9月JCO杂志发表述评,TACE联合索拉非尼: A Good Marriage！,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联
31、合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展,STROM一项III期随机双盲的安慰剂对照试验 ：索拉菲尼辅助治疗防止肝细胞癌术后复发,2014 ASCO Abs 4006,背景,肝细胞癌术后或局部消融术后5年复发率高达70%。 在切除术或消融术后没有残余病灶的患者，还没有出现有效方法来预防复发。 索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，治疗不可切除肝细胞癌已被证实有生存获益。 本项III期试验的目的是评估索拉菲尼辅助治疗术后无损伤肝细胞癌的有效性和安全性。,2014 ASCO Abs 4006,STORM试验设计,诊断为肝细胞癌,手术切除,局部消融
32、术 （RFA或PEI）,4个月,4周,（3-7周）,无残余肝细胞癌 经放射学检查证实,4周,（+/- 1周）,R 1:1,索拉菲尼 400mg BID （n=556）,安慰剂 （n=558）,治疗4年或直至复发 或退出,分层 地区：美国，欧洲，亚太 切除或局部消融 CHILD-Pugh A vs B7 中等 VS 高复发风险,终点 首要终点：RFS（无复发生存） 次要终点:TTR(至复发时间)，OS(总生存) 其他：患者报告结果，药代动力学，生物 学标记物,PEI：经皮穿刺酒精消融 RFA：射频消融,2014 ASCO Abs 4006,主要入组标准,没有肝外转移和大血管侵犯的新诊断肝细胞癌
33、手术切除和完全性局部消融后3-7周经独立放射检查证实没有残余病灶 有进行肝细胞癌的抗癌治疗 Child-Pugh 状态A(5，6）或B7（无腹水） ECOG PS 0，有充足的骨髓和肾功能 有中度和高复发风险的肝细胞癌,2014 ASCO Abs 4006,统计方法,首要终点是RFS，由RECIST version1.0评估的第一疾病复发或者由于任何原因引起的死亡，无论哪一个先出现 -研究有80%的效力来监测RFS30%的改善，假设安慰剂中位RFS时间为21个月，HR 0.7692 1100名随机患者发生457个事件 -应用log-rank检验比较RFS，单侧=0.025 -到分析截止日时，共
34、有464个实际RFS事件 两项预先设立的OS临时分析，第一项是在RFS分析时进行 所有随机患者1个研究药物剂量的都进行了安全性评估 -安慰剂组 n=548 -索拉菲尼组 n=559(n=3随机),2014 ASCO Abs 4006,基线数据（1/3）,基线数据（2/3）,2014 ASCO Abs 4006,基线数据（3/3）,2014 ASCO Abs 4006,RFS(独立REVIEW),2014 ASCO Abs 4006,RFS亚组分析（独立review）,HR(95%CI),2014 ASCO Abs 4006,RFS和TTR（研究者评估）,2014 ASCO Abs 4006,O
35、S,2014 ASCO Abs 4006,安全性,2014 ASCO Abs 4006,10%患者的TEAE,2014 ASCO Abs 4006,治疗停止的主要原因,2014 ASCO Abs 4006,研究药物监测,2014 ASCO Abs 4006,结论,索拉菲尼辅助治疗术后或肝细胞癌消融术后的STORM试验没有达到改善RFS的首要终点 -HR=0.940;95% CI 0.780-1.134;p=0.26(一侧) -中位RFS在索拉菲尼和安慰剂分别是33.4和33.8个月 -TTR或OS都没有改善 -治疗持续时间在索拉菲尼组更短（中位12.5个月 VS 22.2个月） 不良反应与已知
36、索拉菲尼在肝细胞癌中的安全资料一致。,2014 ASCO Abs 4006,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展, 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)第1天 卡培他滨 (850 mg/m2 BID)第1-7天 索拉非尼 (400 mg BID),SECOX Cycle 5 to 8CT Scan atCycle 8,索拉非尼 Regular CT, 入组 51例晚期 HCC患者 香港4个中心 新加坡1个中
37、心,SD肿瘤 评价,SECOX研究索拉非尼 + 奥沙利铂+卡培他滨治疗晚期HCC的期研究2周一个疗程（共8个疗程）,第1-14天（连续给药）Cycle 4 CT scan首要终点: 总生存 （OS)次要终点: 无疾病尽早生存（PFS)、肿瘤缓解率 (RECIST)、安全性,0,0,3,6,9,12,PFSmPFS 7.1 个月 （95%CI: 1.619.9）,0,% 100806040,OSmOS 10.2 个月 （95%CI: 2.120.5）,15,18,21 时间（月） 0,3,6,9,12,21,15,18,2020,% 100806040,SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg
38、/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，http:/clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,SECOX方案可显著延长晚期HCC 患者的生存时间纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究SECOX方案可显著延长患者中位PFS和中位OS,阿霉素索拉非尼治疗HCC II期研究,1. Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. 2. ASCO-GI 2008.1
39、报告.,ADM用量: 60 mg/m2,中位生存率率(%),100806040200,0,5,10,15,20,25,中位PFS：3.7 个月 （95%CI:1.95.5）,100806040200,时间（月）0,5,10,15,20,25,中位OS：7.4 个月 （95%CI:3.211.6）,索拉非尼联合小剂量5-FU有效延长患者中位PFS和中位OS 索拉非尼联合小剂量5-FU治疗晚期肝癌II期临床研究结果表明：该方案治疗 晚期肝癌安全、有效，显著延长患者中位PFS和中位OS,一项纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。Hsu CH, et al. Journal
40、of Hepatology 2010;53:126-131,病人：索拉非尼失败或不耐受，2：1入组，共548例入组，其中80%因进展入组 方法：everolimus 7.5 mg/d 或安慰剂 结果：OS 7.56 vs 7.33; TTP 2.96 vs 2.6,Andrew X. Zhu ,2014 asco GI, No172,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状 2、索拉非尼临床应用 3、索拉非尼联合TACE 4、索拉非尼术后辅助治疗； 5、索拉非尼与化疗的联合应用； 6、其它靶向药物的研究进展,Phase II study of
41、first-line trebananib plus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).,研究对象：30例晚期肝癌患者 结论：trebananib联合sorafenib未优于单药sorafenib,Ghassan K , 2014 asco GI, No286,Prognosis of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) in patients undergoing surgery combined with peri- or postoperativ
42、e treatment with sorafenib.,研究对象：28例肝手术后，10例肝移植后，复发的高危因素，或已复发； 结果：中位OS17个月，中位TTP19个月；随访4-59个月，中位12.9个月，随访期内20例死亡，其中18例死于进展；肿瘤体积超过3段的，预后明显差（OS 8 vs 28个月）；术后立即用好于复发后再用 结论：降低瘤负荷后早用sorafenib有助于改善生存,Liqun Wu ， 2014 asco GI, No377,舒尼替尼 37.5 mg/天 CDD(n=600),纳入标准, 经组织学确诊的晚期肝癌 既往未接受过系统化疗 ECOG PS 0-1 Child-Pu
43、gh A期,分层 地区（亚洲 vs 亚洲以外）, 既往TACE治疗 (3次 vs 3次) 肿瘤侵犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外转移）,索拉非尼,400 mg BID(n=600),随,机 化, 主要终点： OS, 次要终点 PFS TTP 安全性,统计分析 优/非劣效性设计, 假设：中位OS从10.7个月增加至13.3个月 中位OS非劣效性界限（ 9.5,11.5 个月） 单侧log-rank检验； =0.025,90% power,N=1200,CDD= 连续每日定量； ECOG东部肿瘤协作组体能状态； 无疾病进展生存期； TACE= 动脉化疗栓塞。 Adapted from Ch
44、eng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究终点,无疾病进展生存率 (%),生存率 (%),0,5,10,15,20,25,30,舒尼替尼 mPFS:3.6个月 (95% CI: 2.8-4.1) 索拉非尼 mPFS:3.0个月 (95%,CI: 2.8-4.0),1.000.75,0.500.250.00,HR 1.13 (95% CI: 0.99-1.30) P=.1215,总生存时间OS(ITT人群),无疾病进展生存期PFS(ITT人群),0,
45、5,10,15,20,25,30,35,40,舒尼替尼 mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼 mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9- 11.4),1.000.75,0.500.250.0,HR 1.30 (95% CI: 1.13-1.50) P=.0010,该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且未显著延长患者生存期，因此于2010年4月22日终止Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗HC
46、C III期临床研究结果,Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studies,Tivantinib (n=71; OS= 6.6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo),Rimassa, ASCO 2012,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,Secondary end-points: TTP and response,Brivani
47、b for advanced HCC: Phase III, 2nd line,*95.8% CI adjusted for interim analysis,Philip PA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6657-63.,Erlotinib , Phase II (n=38):EGFR-1+ in 88%TTP: 3.2 mo, OS: 13 moBevacizumab, phase II (n=46) Grade 5 (death): 1, GI bleeding.OS: 12.4 mo; PFS: 6.9 mo,Erlotinib and bevaciz
48、umab in HCC : Phase II studies,Siegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2992-8,HCC分子靶向治疗研究现状,靶向药物,临床研究,Sorafenib,III期-阳性,例数602,RR2.3%,OS(m)10.7 vs 7.9(对照组),Llovet et al. N Engl J Med 2008,Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:25 34,226,-,6.5 vs 4.2)对照组,Sunitinib,III期-失败,该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于2010年4 月22日终
49、止，已在2011年ASCO上宣布失败,http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/N CT00699374,Erlotinib,II期,3840,9%0%,136.3,Philip et al. J Clin Oncol 2005Thomas et al. Cancer 2007,Gefitinib,II期,31,3%,6.5,ODwyer et al. J Clin Oncol 2006,Brivanib,III期: BRISK PS,2011年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT008,25955?term=brivanib+HCC&rank=4, 失败III期 失败,延长OS2012年7月BMS公司宣布结果为阴性,
