晚期胃癌化疗策略.ppt

1、晚期胃癌化疗策略,晚期胃癌治疗现状,局部进展期治愈：手术与化疗的结合 复发或转移不能治愈：化疗为主的综合治疗，但手术或其它局部治疗手段的作用加强 化疗：新药、新方案高效低毒，近期疗效增加而生存期延长不满意，但近3年进展迅速,胃癌化疗,新辅助化疗 辅助化疗 晚期胃癌的化疗,生存目标,新辅化,辅化,根治、延长PFS,手术,姑息化疗,手术,化,疗,化,疗,延长生存期 改善生活质量,化疗,手术 局部治疗,晚期胃癌化疗临床问题,药物、方案的选择 疗程及后续治疗 化疗与手术或局部治疗的合理应用（新辅助化疗） 手术后辅助化疗,药物、方案的选择,所有的选择: 5FU/CAPE/S-1 DDP+5FU ECF/

2、LFEP 多西紫杉醇/紫杉醇CAPE/DDP+5FU OXA+CAPE/5FU CPT-11+5FU/CAPE/S-1 分子靶点药物,Randomized Phase III Study : 1990-2000,欧洲实践标准,Ajani JA, et al. Oncology. 1998;12:179-223. Goldberg R, et al. Proceedings of the 38th Annual Meeting of theAmerican Society of Clinical Oncology. 2002;21:128a, abstract 511.,亚洲实践标准,晚期胃癌化

3、疗现状,在转移性胃癌的治疗中没有公认的治疗“金标准” “FP ，FLP, ECF 在晚期胃癌中不被当作标准治疗方案”，但是常用的试验对照方案 新药临床试验活跃，近年大样本量、III期随机、对照试验增多 个体化治疗少（普遍性与特意性）,Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol. 2000;14:264857.,新世纪初的选择,紫杉烷类 顺铂5-Fu /CAPE OXA CAPE / 5-Fu CAPEDDP 伊立替康5-Fu /CAPE/S-1/-DDP 分子靶点药物,Docetaxel, 5-FU and Cisplatin: V 325 Phase III,Strat

4、ification Factors:,Liver Involvement,Prior Gastrectomy,Measurable vs Evaluable Disease,Weight Loss (5%) in Prior 3 Months,Centers,Response assessment every 8 weeks independent of treatment schedule,Cisplatin 100 mg/m2 IV D1,Cycles repeated every 4 weeks,Docetaxel 75 mg/m2 IV D1,Cisplatin 75 mg/m2 IV

5、 D1,5-FU 750 mg/m2 CIV D1-5,Cycles repeated every 3 weeks,5-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5,vs,胃癌III期临床-TAX 325随访结果,TCF vs CF p,N 227 230 RR 37% 25% 0.0106 TTP 5.6m 3.7m 0.0004 2Y 18% 9% 0.0201 G3/4 81% 75%,2005 ASCO，abs 4002,TAX325: increased febrile neutropenia with TCF,% patients with grade 3/4,0,20,40,60

6、,80,100,TCF,FP,Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).,TAX 325 研究结果,TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,CPT-11 for AGC期多中心临床研究 （2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22

7、:431927,CPT-11联合5-FU治疗AGC -III期临床试验（2005 ASCO）,N=170 CPT-11 80mg/m2 CF 500mg/m2 5FU 2000mg/m2 civ 1/W x 6w,N=163 CDDP 100mg/m2 d1 5FU 1000mg/m2/d d1-5 Q4W,N=333 AGC,RR 54（31.8%） 42（25.8%） TTP 5.0m 4.2m (p=0.088) TTF 4.0m 3.4m (p=0.002) OS 9.0m 8.7m p0.53,M. Dank 2005 ASCO abs 4003,新世纪初的选择：问题！,多西紫杉醇（

8、Docetaxel）联合DDP/5-FU：高效！生存期延长！不良反应性大！CPT-11联合5-FU/CF: RR改善、安全性提高、TTF延长, OS无延长如何改变？更合理的选择？,新的探索和循证医学证据,OXA DDP CAPE5-FU 重新设定剂量强度或改变剂量密度 增、减药物联合 续惯。,REAL 2 randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with 5-FU and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric

9、cancer,D Cunningham et al. 2006 ASCO Abstract LBA 4017,REAL-2: randomized, phase III trial in gastric and GEJ cancer,EpirubicinCisplatin 5-FU,Epirubicin Cisplatin Xeloda,EpirubicinEloxatin 5-FU,Epirubicin Eloxatin Xeloda,21-day cycle Planned duration of treatment: 24 weeks (8 cycles),Target randomiz

10、ation n=600,Eloxatin 130mg/m2 day 1 CAPE 625 mg/m2 twice daily days 121 Eprirubucin 50mg/m2 day 1; Cisplatin 60 mg/m2 day1; 5-FU 200 mg/m2/day,REAL 2: 研究目标,Primary endpoint of non-inferiority in overall survival Xeloda vs. 5-FU oxaliplatin vs. cisplatin Secondary endpoints ORR and response duration

11、PFS safety QoL,Sumpter K et al. Br J Cancer 2005;92:197683.,REAL 2 interim analysis: good response with oxali- vs. cisplatin,D. Cunningham Md ASCO 2006,REAL 2: survival outcomes,Updated results for four regimens,D. Cunningham Md ASCO 2006,REAL 2: safety outcomes,There was less neutropenia in the Elo

12、xatin-containing arms compared with the cisplatin-containing arms,REAL 2: conclusions,The primary objective of the trial was met: Capecitabine is not inferior to 5-FU Oxaliplatin is not inferior to cisplatinIn these triplet regimens Capecitabine could replace 5-FU Oxaliplatin could replace cisplatin

13、 The use of EOX is associated with improved efficacy over ECF,以EPI为基础的三药联合可行！ EOX有明显生存优势！,Oxaliplatin联合EPI、5-FU/CF治疗 晚期胃癌的临床多中心研究 china,用药方法 乐沙定 100mg/m2 d1 EPI 50mg/m2 d1 CF 200mg/m2 d1-3 5-FU 500mg/m2 CIV d1-3 每3周重复，治疗至少3个周期评价疗效及毒性反应,CR 2例（5.6%） PR 13例（36.1%） SD 17例（47.2%） 总有效率41.7%。 其中初治患者9/20（45

14、%） 复治患者6/16（37.5%）,主要不良反应：骨髓抑制： -OANC7/36（19.4%）， OPLT3/36（8.3%），O Hb4/36（11.1%），O神经末梢毒性 4/36（11.1%），,first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP),FLO F 2600mg/m2 24h infusion,L 200mg/m2, oxaliplatin 85mg/m2 q2w,FLP F

15、 2000mg/m2 24h infusion, qw L 200mg/m2, qw cisplatin 50mg/m2, q2w.,Total 220 pts Median age 64 yrs Advanced and/or metastatic gastric cancer (AGC),R A N D O M I Z A T I O N,S. Al-Batran, J. Hartmann, ASCO 2006,Superior Performance with FLO vs. FLP,S. Al-Batran, J. Hartmann, ASCO 2006,奥沙利铂5FU作为一线治疗,1

16、. De Vita et al. Br J Cancer 2005;92:164449. 2. Al-Batran et al. J Clin Oncol 2004;22:65863. 3. Al-Batram et al, ASCO 2005, Abstract 4014.,Oxaliplatin/CF/5-FU vs paclitaxel/CF/5-FU in pats with advanced gastric cancer A phase II clinical trial,T. Lin ASCO2006 Abstr 14014,Phase II multicenter trial o

17、f docetaxel + oxaliplatin in stage IV gastroesophageal and/or stomach cancer,PATIENT PROFILE: Median age=59.4 years 72% male patients, 76% white ECOG PS scores: 0 (45%); 1 ( 49%); 2 (6%) 32.8% of patients had distal gastric cancer,N=71 Eligibility: Patients with metastatic (Stage IV) AGEJ/S,ENDPOINT

18、S: Primary: ORR, Secondary: time to response, duration of response, TTP, toxicity, 1- and 2-year survival,Docetaxel,60 mg/m2 1h IV D1; q3w,Oxaliplatin,130 mg/m2 2h IV D1; q3w,+,Richards DA et al.2006 ASCO Abstract 4071,Results: efficacy,RR of 38% similar to TAX 325; OS of 9.2 months similar to TAX 3

19、25,Results: toxicity,ML17032 : CAPE vs 5-FU trial design,FP Cisplatin 80 mg/m2 3-hour i.v. infusion 5-FU c.i. 800 mg/m2/day; d15 q3w,XP Cisplatin 80 mg/m2 3-hour i.v. infusion Capecitabine 1000 mg/m2 twice daily; d114 q3w,KPS 70% 1875 years Advanced and/or metastatic gastric cancer (AGC) 1 measurabl

20、e lesion No prior treatment for AGC,R A N D O M I Z A T I O N,Superior response rate with XP vs. FP,ML17032 : XP vs FP progression-free survival HR 0.81,Estimated probability,HR=0.81 (95% CI: 0.631.04) Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Per protocol analysis,Similar al

21、l-grades hematologic adverse events: XP vs. FP,A Phase II Trial of Capecitabine and DDP in AGCChina,2002.6-2003.5, N=145, Cape 1000mg/m2 Bid d1-14DDP 20mg/m2 iv d1-5q3W 130pts evaluable : 98M/32F Age: 53.7ys,Results,CR 10 (8%) PR 48(37%) SD 51(39%) PD 21(16%) OS 12m,Safety：grade 3-4 adverse event 5%

22、,-2005,2006 ASCO,Summary of Combination Chemotherapy with CAPE in AGC,RegimenX XP TX DX DX (weekly) ECX DXP,N44 4245 42 55 54 40,RR(%)34 5549 60 40 59 68,TTP (mo) 3.2 6.35.7 5.2 4.5 6.0 7.8,OS (mo) 9.5 10.111.4 10.5 12.0 9.6 16.9,Neut(%) G3/4 0 3247 15* 36 60 63,Neut Fever(%) 0 0 0 7 9 19 10,Tx Deat

23、h - - - - - 1 1,X; Xeloda, P; Cisplatin, T; Taxol, D; Docetaxel, E; Epirubicin, C; Cisplatin * not based on weekly CBC,CAPE vs 5-FU in doublet regimens for AGC,1. Al-Batran S Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4015); 2. Park Y Br J Cancer 2006;94:95963; 3. Dank M Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 400

24、3); 4. Baek J Br J Cancer 2006 Apr 25; 5. Park S. Anticancer Drugs 2006;17:2259;6. Kang. H. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;(Abst 4051, poster update); 7. Thuss-Patience P J Clin Oncol 2005;23:494501; 8. Park Y Br J Cancer 2004;90:132933,新的探索和循证医学证据,CAPE5-FU OXA DDP 重新设定剂量强度或改变剂量密度 增、减药物联合 续惯。,伊立替康联合5-F

25、U/LV、CDDP治疗胃癌,降低5FU剂量强度改变给药间隔增加DDP,伊立替康联合奥沙利铂治疗胃癌,中性粒细胞减少症,贫血,3级腹泻,神经毒性,3级虚弱,发热性中性粒细胞减少症,不良反应发生率,Souglakos J, et al. Ann Oncol. 2004;15(8):1204-9,N=32,CPT: 200mg/m2 iv 30m d1, OXA: 85mg/m2 iv 2h d1 Q3W,有效率提高！ 生存期延长不满意！,irinotecan plus capecitabine in patients with AGC,N= 38/ 40 /41 ， Cape 1000 mg/m2

26、 BID day 1-14 irinotecan 100 mg/m2 d 1，8 Q3W RR 46.3%. TTP 5.1 OS 8.6 m, Grade 3/4 neutropenia in 4 pats grade 3 febrile neutropenia in 2 pats.grade 3 diarrhea grade 2 HFS in 6 patients,J. Baek ASCO2006，ABSTR14037,Iri 80 mg/m2 on d1, 8, and 15 cape 625 mg/m2 BID D1-14; Q 4 w 29/31 pts were evaluable

27、 for response PR 38.5% . SD29%, TTP 5.8 months OS 10.5 months no grade III-IV toxicity,F. Farhat ASCO2006 Abstr 14030,S-1 80 mgm2 d1 - 14 q28d CPT-11 70-100 mgm2 d1 , 8 q 4 weeks, phase I : MTD : CPT-11 90 mg/m2 RD 80 mg/m2.phase II: 42 pats The median treatment course was 5 (range: 113). RR 62% (95

28、% confidence interval: 47.276.6%),The median survival time was 444 days. grade 34haematological 19% ; nonhaematological toxicities 10%,伊立替康联合S1治疗胃癌临床I/II期试验,M Inokuch British J Cancer (2006) 94, 1130 1135,N=45/48irinotecan 150 mg/m2 d1oxaliplatin 85 mg/m2 d1lv 100 mg/m2/ d 5-FU 2000 mg/m2 48-h ci d1

29、, Q 2 w RR 73.3 % （2 CRs and 31 PR）. SD 9% PD 18% estimated mOS 14.0 m estimated mTTP 8.9 m grade 3/4 toxicities were neutropenia (11% of all cycles) and emesis (12%),FOLFOXIRI combination chemotherapy in metastatic or recurrent gastric cancer,J. Lee ASCO2006 Abstr 4076,Aphase I study of S-1 plus we

30、ekly docetaxel in patients with mGC,MTD for this regimen was S-1 90 mg/m2/d + docetaxel 35 mg/m2 d1,8RD was S-1 80 mg/m2/d (D1-14) + docetaxel 35 mg/m2 (D1, 8). DLT : diarrhea and febrile neutropenia,S. R. Park, H. K. Kim ASCO 2006Abst 14005； T. Ozaki, ASCO 2006Abst 14108,MTD S1: 80 mg/m2 d1-21 + do

31、cetaxel 25mg/m2 D1,8,15RD S1 80 mg/m2 d1-21 and docetaxel : 20 mg/m2 day1, 8 and 15 DLT : febrile neutropenia, Grade3 stomatitis and continuous Grade 4 neutropenia.,3周方案,5周方案,Capecitabine and docetaxel for advanced gastric cancer,part I ：Docetaxel 75 mg/m2 d1, capecitabine 2000 mg/m2 d1-14, q3w. CR

32、2.6%, PR 52.6%, NC 36.8%, PD 7.9%, RR: 55.3% In part II ： further improve tolerability ：reduced the dose of docetaxel to 60 mg/m2 and capecitabine to 1600 mg/m2 to,P. C. Thuss-Patience, 2006ASCO Abstr: 4068,Taxanes+5-FU或CDDP二联治疗AGC,方法： PCT 175mg/m2/3w, DCT 75-85mg/m2/3w5-FU 750mg/m2 civ , d1-5/3w或 2

33、00-300mg/m2/3w civ2w/3wCDDP 20mg/m2 I.V. d1-5/3w或75mg/m2 I.V. /d1/3w,A phase I/II study of oxaliplatin, docetaxel, and capecitabine in advanced carcinoma of the esophagus and stomach.,DLT： Grade 3/4 diarrhea, nausea, and febrile neutropenia RD：Oxaliplatin 50 mg/m2 and docetaxel 35 mg/m2 day 1 and 8

34、capecitabine 750mg/m2 BID 10 days Q21 day,D. L. Evans ASCO2006 Abstr 14046,A phase II study of alternating chemotherapy with CDDP/ 5FU/ FA and epirubicin (E)/ docetaxel (T) (CF-ET regimen) as first line therapy for pts with MGC,N= 34 CDDP 35 mg/m2 d1, 2, 15 and 16,5FU 2000 mg/m2 ci d 1, 8, 15 and 22

35、, FA 200 mg/m2 iv d 1, 8, 15 and 22 E 60 mg/m2 d 29 and 43, T 60 mg/m2 d 29 and 43 q 8WRR 64.5%. The median response duration was 6.1 months . OS 11.4 months 。Grade 3/4 toxicities： leukopenia 41/37.5%, neutropenia 16/82%, thrombocytopenia 23.2/0%,H. H. Kirchner ASCO2006 Abstr 14021,续贯,靶向治疗,EGFR,EGFR

36、在66的胃癌中过表达（Roid 2001） 吉非替尼（酪氨酸激酶抑制剂） 胃癌：缓解率为1，N75（ASCO2003） 食管腺/鳞细胞癌：缓解率为1012，N=56（ASCO 2004） Erlotinib（Tarceva） 食管腺/鳞细胞癌：缓解率为16，N=17（ASCO 2004） 胃或胃食管交接部癌：N2644，缓解率为012（1例完全缓解）（ASCO2005）,VEGFR,Bevacizumab抑制VEGFR 在转移性病变中顺铂和伊立替康（MSKCC） 辅助ECF方案（MAGIC-2实验）,胃癌靶向治疗,Bevacizumab（BEV）联合PT-11+DDP 一线治疗AGC - II

37、期临床试验（ASCO 2005）,BEV 15mg/kg d1 CPT 65mg/m2 d1，8 DDP 30mg/m2 d1，8 q3w,N=243m PFS 89%6m PFS 76% 16例可评价近期疗效PR （12/16）75%MR 3 ，SD 1,不良反应（24例）： 级白细胞减少、恶心呕吐、腹泻 8% 血栓（4肺和2深静脉）：6例（20%）； 2例胃穿孔，2例几近穿孔（肿瘤部位）,M.A. ShAh et al:ASCO 2005 abstr 4025,CPT-11、DDPBevacizumab in AGC,仅进行了初步的治探索 正在进行或准备之中 早期的效果令人鼓舞 但需要注意

38、一些确定的潜在毒性（如血栓形成、穿孔）,Shah MA et al, ASCO 2005.,新药新方案的选择小结,新世纪的选择趋向,紫杉烷类(DOC) 顺铂+5-Fu /CAPE/S-1 CAPEOXA / DDP OXAEPI+CAPE / 5-Fu 伊立替康5-Fu /CAPE/S-1/DDP 分子靶点药物,OXA治疗胃癌：,与5FU联合高效、安全！生存期延长尚不理想 CAPE替代5FU与之联合有望延长生存期 作为三药联合取代DDP，疗效、安全性及生存期改善 或CPT/TAX+CAPE/FU，以期进一步提高疗效延长生存,XELOX; EOF vs FOLFOX; DOX vs DCF -需

39、进一步临床试验证实！,有前景的药物,Taxanes在胃癌中应用的关键减毒 通过改变剂量或方案,疗效不减低 不良反应减少,疗效明确 从三药联合改为两药：减去DDP CAPE 5-FU OXA DDP DOC改为周给药方法 DOC降低剂量强度：5060mg/m2,是可行的！,但是还需要临床循证医学证据！,CAPE/S-1在胃癌治疗中的作用,安全，方便，疗效可靠 可与目前证实的对胃癌有效的任一药物联合，特别是与DOC/PTX/OXA/DDP, 且有协同作用，有取代5-FU成为联合方案基本用药的趋势 应用灵活，可根据联合药物以及患者的体质合理改变给药方式 符合胃癌生物学特点,CPT-11在胃癌治疗中的

40、关键,进一步提高疗效，延长生存期，减少不良反应 合理用药：FOLFIRI，5FU剂量强度、用法 三药联合：FOLFOXIRI、CPT-11+DDP5-FU CAPE5FU+CPT-11,任重道远,需要临床循证医学证据！,胃癌靶向治疗,刚刚开始 胃癌患者的特质 胃内病灶的影响,晚期胃癌化疗临床问题,药物、方案的选择 疗程及后续治疗 化疗与手术或局部治疗的合理应用（新辅助化疗） 手术后辅助化疗,疗程及后续治疗,疗程？ 后续治疗？一线？二线？维持？停药？ 尚无定论晚期胃癌对化疗的耐受性和TTF/TTP的预计,晚期胃癌化疗临床问题,药物、方案的选择 疗程及后续治疗 化疗与手术或局部治疗的合理应用（新辅助化疗） 手术后辅助化疗,化疗与手术或局部治疗的合理应用,新辅助化疗目的： 提高手术根治性切除率！选择：晚期胃癌化疗近期有效率最高、最安全的药物及方案，可以强强联合！ 姑息手术切除，局部治疗：放疗、射频等,小 结,目前，在转移性胃癌的治疗中没有一种标准方案各项指标明显优于其它方案。需要更多的研究来优化最佳方案。 合理的综合治疗可以让患者获得最大利益 真正的个体化治疗尚难以确定 靶向药物的应用值得探索,谢谢,