1、生产管理的一般要求,2018/10/29,2,2,提纲,生产管理的基本要求 与98版相比主要的变化 分析工艺，指导检查 生产和包装操作 防止污染和交叉污染,2018/10/29,3,3,一、生产管理的基本要求,药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。 对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。 在生产管理的执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。 确保药品质量的持续稳定，最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,2018/10/29,
2、4,4,一、生产管理的基本要求,药品生产遵循原则生产管理是药品生产过程的重要环节，也是GMP的一个重要组成部分，药品的生产制造过程同其他工业产品一样，都是以工序生产为基础的。生产过程中某一工序出现波动（机器、方法、材料、操作工、环境等），必然要引起生产过程及成品的质量波动。,生产现场管理的五要素,2018/10/29,5,5,一、生产管理的基本要求,药品生产遵循原则因此，不仅药品的成品质量要符合药品质量标准规定，而且药品的生产全过程也必须符合GMP的要求，确保防止药品污染和混淆的可能，只有符合这两个条件的药品，才是完全合格的药品，这应该是现代药品质量的概念，也是解决药品质量不稳定的根本方法。,
3、2018/10/29,6,二、与98版相比主要的变化,1将98版规范GMP“生产管理”章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款沿用，放在本章节第一节原则中，规范涉及生产相关文件、物料平衡、批生产记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。,2018/10/29,7,二、与98版相比主要的变化,2将98版有关生产工艺规程、标准操作规程修改、批记录填写和记录保存的第六十六条、第六十八条调整到第八章文件管理第一节和第三节相关内容中。 3将98版规范有关工艺用水的第七十一条款调整到第五章第六节制药用水中专门描述。,2018/10/29,8,二、与98版相比主要的变化,4将
4、98版规范有关批包装记录要求的第七十二条调整到第八章第五节批包装记录相关内容中。 5增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求。 6 将98版规范第七十七条第六项中有关中药制剂的相关内容调整到附录五“中药制剂”中生产管理章节中。,2018/10/29,9,9,三、分析工艺，指导检查,（一）工艺规程的文件化要求： 1每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。 2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。,2018/10/29,10,10,三、分析工艺，指导检查,（一）工艺规程的文件化要求： 3工艺规程不得任
5、意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。 4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：生产处方生产操作要求包装操作要求,2018/10/29,11,11,三、分析工艺，指导检查,（二）从风险原则出发，确定检查关键点 1确定检查关键点的基本思路：,关键质量属性：CQA,关键工艺参数：CPP,关键控制区域：CCA,2018/10/29,12,产 品 研 发 生 命 周 期 流 程 图,（二）从风险原则出发，确定检查关键点,2018/10/29,13,13,三、分析工艺，指导检查,（三）从风险原则出发，确定检查关键点 2制剂产品的质量属性举例,2018/10/29,14,研发过程
6、的CQA研究-以某片剂为例,2018/10/29,15,通过CQA寻找潜在的关键参数和关键区域-以某片剂为例,2018/10/29,16,16,三、分析工艺，指导检查,（二）从风险原则出发，确定检查关键点 寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。,2018/10/29,17,关注关键属性的风险管理方法,控制策略,处方和工艺,已有知识,质量属性,2018/10/29,18,考虑患者风险,工序操作,低,处方和工艺,控制策略,质量属性,2018/10/29,19,寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，,对CQA没有影响或影响很小,对CQA有中等程度影响,对CQA有很大影响,201
7、8/10/29,20,三、分析工艺，指导检查,（三）检查过程应注重科学性 工艺控制及采取的各种措施，注重科学性 确保工艺稳定，降低各种风险。-控制-抑制-减少-消除- 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,2018/10/29,21,21,四、生产和包装操作,1. 审查工艺流程图与关键控制点-典型的固体制剂生产流程图,2018/10/29,22,22,四、生产和包装操作,1. 审查工艺流程图与关键控制点-典型的固体制剂质量控制要点,口服固体制剂质量控制要点,2018/10/29,23,2018/10/29,24,24,四、生产和包装操作,2
8、. 关注生产和包装操作过程的科学性-举例：中间控制检查的取样 2.1：密封性试验样品的取样现状：片剂：2片/板， DPPS170型泡罩包装机，4板/切，成型机速30切/分钟。 取样SOP：每次取6板成型好的产品，浸入装有有色液体的检测器中，在0.06Mpa -0.08Mpa真空压力下，30s解除真空，检查有无渗漏。6板全部通过为合格，如有1板渗漏应查明原因后再检查6板，12板中不得超过1板以上渗漏。JB 20023-2004 ： 密封性能：抽取 100 板，分为四组，每组 25 板作为试样。 该企业还有多个成型机：（DPB250，DPH130，DPH-190等） 2.2：压片机压片过程中进行中
9、间控制的取样取样量确定时是否考虑了冲头冲模，取样间隔时间的确定是否从长到短做过研究,2018/10/29,25,25,四、生产和包装操作,2. 关注生产和包装操作过程的科学性-举例：-含量均匀度一致的标准：3 ，1.5？,2018/10/29,26,控制工序能力而使标准中心与工序平均值一致？,短期,长期,2018/10/29,27,27,四、生产和包装操作,3. 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容： （一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。 4. 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止
10、产品混淆或污染。,2018/10/29,28,四、生产和包装操作,5. 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。-黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚砷酸氯化钠注射液,2018/10/29,29,29,四、生产和包装操作,6. 关注生产管理的系统 性对生产管理进行检查时，应注意个各体系之间的联系，在按章节分版块进行检查时，尤其应注意检查的关联性和系统性。-检查案例：车间从仓库领取原辅料未规定每次领取的最 大领料量。缺陷等级判定：高风险？中等风险？低风险？,2018/10/29,30,30,四、生产和包装操作,
11、6. 关注生产管理的系统 性缺陷等级判定的案例提示检查所应关注的点：检查过程中，应注重生产管理是否能够达到降低药品生产过程中污染、交叉污染、以及混淆、差错等风险的目的。应关注该体系能否正常运行，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，而不是单纯针对某一个或某几个GMP的条款去分析。,2018/10/29,31,五、防止污染和交叉污染,污染的分类：-物理的-化学的-生物或微生物的-对环境和人员的 GMP中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：,2018/10/29,32,第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一）在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二
12、）采用阶段性生产方式； （三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制； （四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； （五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服； （六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； （七）采用密闭系统生产； （八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置； （九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施； （十）液体制剂的配制、过滤、灌
13、封、灭菌等工序应当在规定时间内完成； （十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。,2018/10/29,33,企业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。 应注意：1. 企业管理体系是否正常有效运行2. 是否根据风险级别选择了不同方式。,五、防止污染和交叉污染,2018/10/29,34,五、防止污染和交叉污染,1. 界定问题或疑问- 哪些地方需要保护? - 什么样的保护是适当的?,2018/10/29,35,五、防止污染和交叉污染,2. 确定风险的程度-不同产品的风险?颗粒物污染（如. 来自于设备
14、、环境的颗粒） 微生物污染（如. 物料易于微生物生长） 交叉污染（ 如. 清洁不彻底和（或） 物料,空调系统, 使用密闭系统）-同时操作的风险？厂房设计 (多功能, 专用, 密闭系统) 特殊产品组的要求(如. 高毒性)-产品由暴露环境到生产环境带来的风险暴露时间, 情形(如.桶/容器),2018/10/29,36,五、防止污染和交叉污染,3. 企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？-同时操作的风险？-不同产品的风险? -产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？,2018/10/29,37,五、防止污染和交叉污染,基于对API和患者风险的分析，将原料药暴露的风
15、险分为级、级、级；增加了 、级各包含的一种情况。-级：一般风险- 级：需要防护措施- 级：需要控制-The ISPE Baseline Guide: Active Pharmaceutical Ingredients, published in June 2007,举例：原料药生产中的短暂暴露,2018/10/29,38,五、防止污染和交叉污染,暴露（敞开）,非关键 关键,关键操作,非暴露（密闭）,敞开性,级 ,级,级,2018/10/29,39,五、防止污染和交叉污染,暴 露 性,暴露 （敞开）,短暂暴露（短暂打开）,非暴露 （密闭）,非关键,关键,关键操作,2018/10/29,40,40,40,总结,根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点 检查过程中应注重科学性。 应关注生产管理的系统性，判断系统是否正常运行。 检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,2018/10/29,41,41,谢谢大家！,
