新药研发中药理毒理研究的技术要求 程鲁榕 国家食品药品监督管理局.ppt

1、新药研发中药理 毒理研究的技术要求 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）,一、概述二、资料的基本要求三、问题与对策四、新药评价的基本思路,主要内容,一、概述,药理毒理在新药研究中的地位 药理毒理与其它研究的关系 新药研究的特点,一、 概 述,为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一,一、 概 述 药理毒理在新药研究中的地位 1,用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。,WHO的药物定义,药理、毒理、药学、临床之间的关系密切,药理毒理与药

2、学建立在药学研究的基础上药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等质量控制：工艺、质控和标准等药理与毒理药理通常先于毒理研究毒理试验设计必须依据药效剂量,一、概述 药理毒理与其它研究的关系 2,药理毒理与临床药理毒理研究必须了解拟临床用药情况- 为临床研究提供必不可少的依据- 可依临床需要，随时配合进行研究评价新药的安全、有效最终在临床,一、概述 药理毒理与其它研究的关系 2,风险大、 周期长、投入大（药物、动物、人力等）,一、概述 新药研究的特点 3,复杂性和多学科交叉性 动物与人的种属差异动物研究的可参考性和局限性对临床疗效和安全的预测性 涉及多学科的研究对药学、药理和临床的了解,一、概述 新药

3、研究的特点 3,根据临床研究进程，可分阶段研究、申报 I-II期临床： 满足I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理 遗传毒性（部分生殖毒性） 作用机制 III期临床： 支持III期临床研究周期的长期毒性 继续II期开始的生殖毒性研究 致癌研究（大、小鼠约3年的研究） 作用机制,一、概述 新药研究的特点 3,二、 申报资料的基本要求,基本原则 申报药理毒理研究涉及的项目 新药评价的核心 化药、生物制品、中药申报技术要点 药理试验设计要点 毒理试验设计要点 资料的整理,二、申报资料的基本要求,围绕新药评价的核心内容 尽量提供能基本保证受试者安全有效或将风降到最低的试验资料,二、 申报资料的基本要求

4、基本原则,原 则,16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,二、 申报资料的基

5、本要求 - 涉及的项目：化药,药理毒理研究申报资料项目, 新药评价的核心 毒 理 学 药 理 学 药 学（临床安全性） （临床药理学）,安全,有效,质量可控,有效或高于有效 是否有效 吸收 剂量对主要生理 为何有效 分布 系统的影响 （协同、相加） 转化、排泄 其它药理作用 量效关系 体内变化规律 发现新用途 时效关系 优选给药方案 毒理研究参考 作用机理 临床合理用药 毒理研究参考 药理毒理研究 （组方的必要性） （指导与参考）,药理学,一般/安全药理学,主要药效学,药代动力学,-致癌性遗传毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、

6、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全,毒理学,局部用药毒性,全身用药毒性,急性毒性,长期毒性,特殊毒性,目的,法规的原则性 指导原则的局限性 科学技术发展与认知水平的提高,二、 申报资料的基本要求,明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性,申报的种类 中药、化学药品、新生物制品、新辅料 药物的类别试验？文献资料？ 用药特点静脉、局部给药 特殊情况考虑药物特点,依专业知识和要求增减- 改盐、改剂型、复方、人群,二、 申报资料的基本要求,注意不同类别的某些技术要点,中药、化学药和生物制品的要求差别（试验/文献） 需根据具体情况要求- 化

7、药可不进行试验：不改变给药途径的剂型：胶囊- 片剂；大-小针（除注射剂安全试验）- 给药途径改变，如局部-全身、 肌注-静脉，可能需进行药代、毒性等试验- 改变酸根、碱基、特殊剂型的毒性研究依情况定- 中药局部外用，不含毒性药材，一般可不进行长毒，但应注意局部刺激、过敏，光敏。如果出现全身毒性、 应考虑长毒,二、 申报资料的基本要求,二、 申报资料的基本要求,化药、生物制品、中药 申报技术要点简介,总结了药品注册管理的经验 借鉴了国际药品注册管理要求 针对了药品注册面临的新问题 结合了我国医药发展的实际情况 考虑了科学性、可操作性、前瞻性 仍需要与时俱进,新颁布的药品注册管理办法,化学药品申报

8、技术要点简介,二、 申报资料的基本要求 - 化学药品,需要进行药理毒理试验 - 创新药 注册分类1：未在国内外上市销售的药品 （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5） 新的复方制剂。,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,主要药效试验有特殊说明- 改途径、改盐注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药

9、理作用的原料药及其制剂 。证明改变后药效比原药品更具有优越性-比较主要药效学试验,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,可以用文献综述代替药效试验 - 有条件限制注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品，包括： （1） 在国外上市销售的原料药及其制剂； （2） 在国外上市销售的复方制剂； （3） 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。替代的理由- 制剂完全仿制如果辅料改动-有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,不要求提供药效试验 - 有条件限制注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 注册分类6：已有国家药

10、品标准的原料药或者制剂。注重考虑处方组成、安全范围、工艺如改变辅料？ 1）生物利用度较低 明显提高2）作用强度高的药 疗效或安全,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,原则： 创新药物进行常规的研究 改变途径或结构，侧重比较研究 属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”报送消旋体与单一异构体比较研究 属注册分类1中的“新的复方制剂”，需增加拆方比较研究 有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究,化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路,注册分类1：- 明确了对毒代动力学的要求- 光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据

11、消旋体安全可能需提供单一异构体3个月内或其它毒性（如生殖毒性） 注册分类2：首创改途径，必要时与原途径比较PK、局部毒性或长毒 注册分类3：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或相关毒性,化药毒理、药代研究增加的技术要求,注册分类4：改酸根、碱基（或者金属元素）与已上市药比较PK、一般药理和急毒，以反映差异；必要时提供长毒和其它药理毒理研究。注册分类5：速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多次给药的PK,化药毒理、药代研究增加的技术要求,生物制品药理毒理学研究的特殊性与考虑要点,二、 申报资料的基本要求 - 生物制品,（1） 多肽、蛋白质大分子物质

12、（2） 产品结构与活性 （3） 生产的特殊性-不同的制备方法 （4） 质量控制的特殊性 （5） 种属的特异性与免疫原性 （6） 生物制品无仿制品种,生物制品某些特殊的考虑,基本原则治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、科学设计，必要时与药审部门沟通- 涉及15项分类。- 特殊情况：注册分类7、10、15：侧重比较研究 （必要时：PK）- 结合质量研究（活性检测），有充分依据证实一致可申请减免研究。,生物制品药理毒理研究的技术要点,主要药效学研究,- 15项分类的 急毒、长毒基本要求 - 特殊情况： 注册分类7、10、15（仿已上市或制备方法不同、有国家标准）：一种相关动物、1月长毒（含一般药理）

13、 注册分类2、15 （单抗和有国家标准）：视情况 注册分类8、13、14（微生态、改剂型、改途径）：有条件的申请减免某些项目，应结合其它研究并保证安全。,毒理研究,生物制品药理毒理研究的技术要点,中药药理毒理学研究的特殊性与考虑要点,二、 申报资料的基本要求 - 中药,药理毒理综述资料 传统中药复方制剂可以免药理毒理 局部用药、注射制剂安全性 药代动力学 强调了中药的多样性和复杂性，应结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说明理由。,新增加和明确的中药管理和技术内容,注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂” 药理毒理方面要求同化学一类药 注册分类2“未在国内上

14、市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”和注册分类4“未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂”与第1项不同的是无需提供药代动力学 注册分类3“中药材的代用品” 未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验； 代用品为单一成份应提供药代 注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂”无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验,中药药理毒理研究的基本技术要求,注册分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂” 三种情况： 传统中药复方制剂: 工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标

15、准中未收载 一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。 现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类2要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。 天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类2要求。,中药药理毒理研究的基本技术要求,注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂”。 除“中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物 - 三

16、致试验 注册分类8“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂” 新的给药途径的药理毒理。 注册分类9 和10“改变国内已上市销售药品剂型的制剂” ；“改变国内已上市销售药品工艺的制剂”试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。,中药药理毒理研究的基本技术要求,注册分类 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。可不提供药理毒理资料 其它- 补充申请第6项改变生产工艺，不应导致药用物质基础的改变，必 要时应比较药效、急毒- 补充申请第20项完善说明书的安全内容，应提供毒理研究或文献资料。- 增加新的适应

17、证或功能主治，需延长用药周期或增加剂量，应提供药效学和一般毒 性。,中药药理毒理研究的基本技术要求,药理试验设计要点 毒理试验设计要点,二、 申报资料的基本要求,药理毒理试验设计要点,二、 申报资料的基本要求 药理试验,药理试验设计要点,非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制） 一般（安全）药理学 药代动力学,二、 申报资料的基本要求 药理试验,主要药效学（含作用机制）,二、 申报资料的基本要求 药理-主要药效,来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量、 实验环境：饲养和居住条件、温度

18、、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号,二、 申报资料的基本要求 药理-主要药效,受试药物,试验动物,试验仪器,动物模型：选择依据（敏感、专家动物） 给药途径：拟临床途径 给药时间：反映最佳疗效 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计：体内：3个剂量 - 量效关系或测定ED50值体外： 5个剂量 - 量效曲线或IC50值剂量单位的表示,二、 申报资料的基本要求 药理-主要药效,试验方案,观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文,二、 申

19、报资料的基本要求 药理-主要药效,试验方案,作用机制的研究 涉及范围与目的 研究阶段 研究的方法 研究的结论,二、 申报资料的基本要求 药理- 作用机制,目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察 技术要求：基本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物,二、 申报资料的基本要求 药理- 一般药理,一般药理基本要求,可考虑免做安全性药理研究的 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点

20、往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。,二、 申报资料的基本要求 药理- 一般药理,ICH指南,了解药物在体内的代谢和转运过程了解不同种属动物之间的差异解释药效和毒性作用为毒性试验的设计与结果分析提供依据为临床研究设计提供参数评价有效、安全的重要组成部分之一,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,动物药代动力学研究的目的,创新药新制剂（速、缓、控释制剂）改变途径的制剂（可能明显影响安全性和有效性）改酸根或碱基,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,药代动力学涉及的新药范围,药代动力学的数学模型

21、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 蛋白结合或药物的相互影响 口服制剂 - 生物利用度研究,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,药代动力学研究内容,动物： 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药效、毒性试验一致 尽量在清醒状态下试验 口服给药不宜用兔等食草动物 有些情况可考虑使用一种动物,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,考虑要点,生物样品研究与分析的基本要

22、求灵敏度：至少能检测出35个半衰期的血药浓度或能检测出 Cmax 的1/101/20 浓度专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定能证明所测药物为原形药或其代谢产物精密度：日内和日间的变异系数（RSD10%）回收率：药物的生物样品回收率70%标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆 中的标准曲线，求出相关系数。生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等内源性的药物：注意内源性物质的干扰,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,血浆蛋白结合率 - 药物血浆蛋白结合程度和量-效关系体外或体内给药后取样的体外方法动物和人的血浆蛋白结合试验至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验

23、药物代谢的相互影响探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞色素P450同工酶的诱导或抑制多种药物同时使用的药物间相互作用,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,结果与分析： 详述方法学 提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的研究结果 对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUC重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较大的结果进行分析 。对临床给药剂量、给药次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。,二、 申报资料的基本要求 药理-药代动力学,二、 申报资料的基本要求 毒理试验,毒理试验设计要点,急性（单次给药）毒性长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）

24、生殖毒性致癌性其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）,二、 申报资料的基本要求 毒理研究,毒理研究范围,用药剂量大 重视预试验：毒性范围较窄 委托其它单位研究- 学科之间的衔接- 提供必要的相关资料 GLP要求,二、 申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,毒理研究的共性,多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？毒性反应的表现和持续时间？单次和多次给药的作用是否不同？毒性反应是否可逆？毒性靶器官或靶系统？所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？是否产生毒性代谢物？是否对毒性产生 适应性调节？以上

25、答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础,二、 申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题,化学药品：原料、制剂 生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏一种动物同药效试验啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一种相关动物相关的、表达人受体的转基因动物或同种蛋白,二、 申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,受试药物,试验动物,急性（单次给药）毒性,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒,指动物单次给药后引起50动物死亡的剂量。 LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等动物与分组：一般5组；每组1

26、0只雌、雄各半。试验前禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒,LD50试验,指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物20只；大动物4只雌、雄各半。试验前动物应注意禁食给药途径：临床给药途径观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒,最大耐受量试验,该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达

27、到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。具体要求可参照最大耐受量试验。低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg动物数一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 急毒,最大给药量试验,限量试验,长期（重复给药）毒性,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应 设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等 预测临床研究阶段可

28、能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险 为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,长期毒性研究目的,通常长毒始于主要药效、安全药理、单次给药毒性、初步药代动力学（如果已经可获得）等试验之后 了解临床适应证和用药特点对合理设置给药方案也是不可缺少的 治疗还是辅助治疗药物 根据药物特点，考虑动物的选择 有些药物侧重比较毒理学的研究，如新的剂型、改变酸根或碱基、改变给药途径等。,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,试验方案设计- 基本原则,l 动物的种类常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，

29、雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l 动物的年龄与数量大鼠试验3月内：6-8周龄； 3月：5-6周龄犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年根据试验周期长短确定每组动物数。 原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；大动物的数应满足毒理学评价要求；一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,试验方案设计- 试验动物,给药时间与频率- 临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿 6月；非啮齿 9月- 连续给药、周期短 - 每天给

30、药；1个月- 6天/周- 每天给药时间应一致- 保证动物摄入量的准确性中药如给药体积大，可将药物分成 2次/日- 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,试验方案设计- 给药方案,给药途经拟订的临床给药途径替代途径 给药剂量与容积给药剂量应根据不同毒性的试验要求根据动物体重增长调整给药容积不宜过大，大鼠ip 1ml/100g；iv 0.5ml/100g,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,试验方案设计- 给药方案,给药剂量一般3个给药剂量组毒性较大，安全范围较窄：考虑3组原则：高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（20%）低剂量 - 等于或

31、略高于有效剂量 ，无毒性中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 长毒,试验方案设计- 给药方案,对照组的设置- 通常给药组和对照组的动物数应基本相等- 对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组 观察指标 全面、针对特点一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。周期3月的，1/3动物检查中期主要指标；如发现异常可适当增加检查次数。,二、 申报资料的基本要求 毒理研究-

32、长毒,试验方案设计- 给药方案,毒物代谢动力学（TK）试验考虑要点 药物代谢动力学研究在毒理学研究中的延伸。 评价药物的全身暴露（Exposure）状态 结合于长期毒性试验，测定AUC、Cmax 和Ct通过了解药物暴露时与毒性剂量和时间的关系： 评价毒理学的发现和这些发现与临床安全的相关性； 结合毒性发现，为进一步的临床前毒性试验设计提供信息； 评价动物的耐受量，有助于解释不同动物种类、剂量和性别之间毒性的差异。,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 毒代,试验方案设计- 给药方案,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 致突变,致突变（遗传毒性）,致突变（遗传毒性） 目前建立的遗传毒性试验是研

33、究机体遗传物质受外源性化学物质或其它环境因素作用时对有机体产生的遗传毒性作用。 该研究方法不适用于生物制品。这些物质不会直接与DNA或其它染色体发生相互作用。 遗传毒性试验包括体外和体内检测系统。两者应结合进行研究。 体外检测系统包括细菌回复突变、微核试验、哺乳动物细胞染色体畸变等；体内试验包括骨髓微核试验、显性致死试验等。,二、 申报资料的基本要求 毒理- 致突变,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 生殖毒性,生殖毒性试验,生殖毒性试验 评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性 研究分为三段I段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发育影响，评价药物对配子成熟，交配

34、行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响III段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。 根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验 创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验 对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。,二、 申报资料的基本要求 毒理- 生殖毒性,二、 申报资料的基本要求 毒理研究- 致癌性,致癌性试验,致癌试验

35、 检测受试药物对动物的潜在致瘤性 药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。 如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用- 临床连续给药时间大于6个月应进行该试验- 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物- 有明确遗传毒性的化合物；- 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物- 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据- 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变- 较长时间

36、接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验- 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平,二、 申报资料的基本要求 毒理- 致癌性,以下情况进行致癌试验尤为重要：1）产生的生物学作用与天然产物明显不同；2）由于修饰导致产品结构与天然产物相比有明显不同；3）在人体局部或全身的浓度（即药理学水平）明显增加。对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素：- 如果用药人群的生存期较短（23年），则不要求- 如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究,二、 申报资料的基本要求 毒理- 致癌性,其

37、它毒性试验- 静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、溶血性- 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激性、全身过敏性等试验- 皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验；有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸收试验,二、 申报资料的基本要求 毒理-其它毒性,刺激性试验刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产生的可逆性的血管和周围组织损伤的改变。- 单次或多次给药的刺激性试验- 可结合在长毒性研究中观察，而不需要单独进行- 模拟临床给药方式，如静脉点滴或静推，注意给药容积和速度- 白色家兔为常用的动物。每一剂量组动物一般为3只 - 结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查。必要时行恢复期

38、观察,二、 申报资料的基本要求 毒理- 刺激性试验,过敏试验全身过敏：白色豚鼠阳性对照药：10人血白蛋白或新鲜蛋清皮肤过敏：白色豚鼠阳性对照药：2，4二硝基氯代苯1致敏浓度0.1激发浓度,二、 申报资料的基本要求 毒理- 过敏试验,资料的整理,二、 申报资料的基本要求,二、申报资料的基本要求 资料整理- 药理毒理综述,简述品种分类依据、适应证、结构类型、药理特点、作用机理、剂型和给药方案，国内外研究现状。根据试验资料，对以下几方面进行归纳性的综合总结和评价：- 有效性：动物试验方案、主要药效特点和机制等；- 药代特征：主要参数和药物吸收、分布、代谢和排泄- 安全性：侧重临床关心的问题，如动物的

39、毒性反应与病理组织间的关系、毒性出现和恢复时间、死亡情况、毒性剂量反应关系、无反应剂量和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及可逆程度。对有重要意义的指标改变应详述。,文字项目排列顺序（ICH）药理学研究部分 小结 主要药效学：体外试验、体内试验 一般（安全）药理学 药效方面的药物相互作用 药物作用机制 讨论与结论,二、 申报资料的基本要求 资料整理- 药理毒理,毒理学研究部分： 小结 单剂量毒性(按种属、途径排列) 安全性药理 重复剂量毒性(按种属、途径、持续时间排列，包括TK) 遗传毒性 致癌性(包括TK) 生殖毒性(包括TK) 年轻动物试验 局部耐受性 其它毒性试验 讨论和结论,二、 申报资料

40、的基本要求 资料整理- 药理毒理,各试验不同的动物种类排列可参考以下顺序： 对药物最敏感的动物 小鼠、大鼠、仓鼠、其它啮齿类 兔、犬、非灵长类 其它非啮齿类 哺乳类 非哺乳类 如果涉及不同给药途径，可参考以下排列顺序： 临床拟用途径、口服、静脉、肌肉、腹腔、皮下、 吸入、局部及其它途径,二、 申报资料的基本要求 资料整理- 药理毒理,表与图排列顺序表格或图能更简明地表达信息，并提供给其他学科人员审评时更简便的查阅和直观的了解。- 可列在每项试验文字之后- 可列于正文中从审评的角度，可能放在正文中更便于本专业的审评者审阅，而整理于每项试验文字总结资料之后则利于其他专业审评人员的查阅,二、 申报资

41、料的基本要求 资料整理- 药理毒理,三、问题与对策,试验设计的整体思路主要药效一般（安全性）药理学急性毒性药代动力学重复给药毒性（长期毒性）特殊毒性（遗传、生殖、致癌）其它（刺激性、过敏性、光敏性等）,三、问题与对策,试验设计的整体思路 新药的评价是一系统工程各专业密切配合、整体安排阶段分析，及时调整和修改方案。 方案设计应多学科合作，以防各行其是药学 物化特性、稳定性等 药理毒理 互相关联临床 适应证和临床专业知识,三、问题与对策 试验设计,委托试验应重视整体要求和衔接专业人员的沟通定期的交流资料的共享,三、问题与对策 试验设计,例： XX凝胶 三个委托单位的剂量设计 -给药剂量 - 急毒：

42、 - 皮肤过敏： 1 g/部位 局部刺激： 1 g/部位 药效： 3.5 7 14 ug/cm2 一般药理： 35 70 - ug/kg 长毒： 70 140 - ug/kg 药代： 7 14 - ug/kg -,考虑的要素： 模型的选择 剂量的设定 指标的选择结果的评价 问题： 受试药物与临床用药的工艺不一致 动物的选择不妥 对照组设置不合理，如特殊溶剂 剂量组设置较少，反映不出量效关系 剂量设置过高，等于或超过长毒剂量,三、问题与对策 -主要药效学,用药途径与临床可行性的考虑不够 阳性药的未显示作用 观察指标不够全面 观察时间未考虑药物的特点 试验结果只有图，无具体数据 只将数据列出，无统

43、计学处理 结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价,三、问题与对策 - 主要药效学,考虑的要素： 动物选择尽量同其它试验剂量设定参考药效、毒性 指标选择考虑特点、试验提示结果评价侧重为其它毒性试验 问题： 剂量低于药效学剂量，高剂量设置过低 剂量组设置少 指标的变化应尽量观察到其恢复时间 可计量的资料，应提供主要数据，不能只以图来代替 麻醉动物应注意麻醉剂量，控制麻醉深度 应注重分析讨论，为毒理试验提供参考,三、问题与对策 - 一般（安全性）药理学,考虑的要素： 动物选择尽量同其它试验 剂量设定参考药效、毒性注意方法学的要求 问题：与药效学或毒理学研究的动物不一致取样点的设计未兼顾吸收 、分布，平衡

44、和消除相，采样时间达不到要求 生物样品保存、分析方法交待不清 分析的方法灵敏度和专一性不够给药途径和试验剂量设置不妥研究内容缺项,三、问题与对策 - 药代动力学,考虑的要素： 结合药物特点选择合适的方法侧重毒性症状和发展过程的观察 问题： 未设对照组 未交代使用的统计方法 未详细描述动物毒性反应和发生过程,三、问题与对策 - 急性毒性,问题： 剂量设置不合理 - 各组剂量均偏低 - 毒性靶器官和安全范围？ - 各组剂量设计均偏高 - 安全范围？ - 剂距设计较宽或较窄- 安全范围？ - 仅考虑了临床人用剂量，忽略了动物药效 的有效剂量 种属差异？,三、问题与对策 - 长期毒性,例如 XXX胶囊

45、的长期毒性试验剂量设计 -动物 剂量（ mg/kg） - 主要药效学 大鼠 40 60 80 一般药理学 大鼠 40 60 - 急性毒性 小鼠 412 （LD50） 长期毒性 大鼠 - 60 80 -,给药途径与临床不一致，未说明理由 给药方法未详细说明- 特殊剂型和途径 给药周期太短，未充分考虑疾病的特点和临床用药特点 观察指标未结合已有的试验提示或缺乏 针对性指标 对关键的病理检查不重视，报告不详细 对发现的改变无专业和科学分析与结论,三、问题与对策 - 长期毒性,剂量设计思路： 兼顾药效、药代，考虑已有毒性研究数据 一般原则：参考药效有效剂量考虑药物毒性情况低剂量安全、高剂量出现毒性 LD50：1/10、1/50、 1/100 MTD：1、1/3、 1/10,三、问题与对策 - 长期毒性,毒理结果的评价考虑原则 评价要求-具备毒理学研究的基本知识和资格研究人员-结合药效和其它研究结果和临床适应证，说明确定无反应剂量、中毒剂量和反应及靶器官的依据；分析中毒的可逆程度和是否存在延迟性毒性。对于难以判断的结果，如不同种类动物毒性反映或靶器官差异，应结合PK或已知同类化合物的毒性或PK资料比较分析，推测可能的原因，进行利弊的权衡 分析目的 是否与受试药有关 生物学与统计学意义之间的关系 没有统计学意义不等于没有生物学意义 有统计学意义也不等于有生物学意义 重视个体的结果分析,