1、,冠心病抗栓治疗专家共识,上海交通大学医学院心血管病研究所上海瑞金医院心脏科 沈卫峰,前 言,血栓形成是动脉粥样硬化及其并发症的重要因素 抗栓(抗血小板、抗凝)已成为冠心病治疗基石 针对冠心病抗栓治疗的新药不断出现并进行了大量循征医学研究，抗栓策略转化为日常临床实践 简明的抗栓治疗指南指导冠心病的血栓防治,主要内容,抗血小板 抗凝,STEMI NSTE ACS PCI 稳定冠心病 一级预防,抗血小板治疗,ADP受体拮抗剂,GPIIb/IIIa拮抗剂,阿司匹林,PCI,阿司匹林,阿司匹林,服用阿司匹林后出血或有出血危险因素，推荐使用小剂量阿司匹林(100mg/d)。 不能耐受或禁忌使用阿司匹林的
2、患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。 药物相互作用不应同时使用布洛芬非类固醇抗炎药物不能替代阿司匹林需要合用非类固醇抗炎药物应选择环氧化酶-2（COX-2)抑制剂。,阿司匹林,正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗” 估计有5.2%40服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。 抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。 目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。,ADP受体拮抗剂,ADP受体拮抗剂,裸金属支架 1个月 雷帕霉素涂层支架 6 9个月 紫杉醇涂层支架 9-12个月,ADP受体拮抗剂,支架类型
3、疗程,ADP受体拮抗剂的适应证扩展,NSTE ACS,STE ACS,PCI,低危？ 动脉粥样硬化,非心源性脑卒中,CABG,氯吡格雷,CHARISMA 结果 Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death) by Pre-Specified Entry Category,Population RR (95% CI) p value Qualifying CAD, CVD or PAD 0.88 (0.77, 0.998) 0.046 (n=12,153) Multiple Risk Factors 1.20 (0.91, 1.59) 0.20 (n=
4、3,284) Overall Population* 0.93 (0.83, 1.05) 0.22 (n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,Clopidogrel Better,Placebo Better,1.6,0.4,* A statistical test for interaction showed marginally significant heterogeneity (p=0.045) in treatment response for these pre-specified subgroups of patients,Bhatt DL, Fox KA, Hack
5、e W, et al. NEJM 2006.,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,阻断血小板聚集的“共同最后通路” 单克隆抗体阿昔单抗（abciximab） 肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide） 非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban） 现有临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则用于NSTEACS患者。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,PCI,Composite of death, MI, or urgent TVR due to Myocardial Ischemia within 30 days (%) 8.9% vs 11.9%;
6、 relative risk RR 0.75 p=0.03,ISAR-REACT 2 研究: 主要终点事件,Composite of death or MI (%) (8.6% vs 11.5%; RR 0.75; p0.05),2022 patients with an episode of angina within the preceding 48 hours and an elevated troponin T level or new ST-segment depression of 0.1 mV or transient (20 minutes) ST-segment elevat
7、ion of 0.1 mV or new or presumed new bundle-branch block; significant angiographic lesions in a native coronary vessel or venous bypass graft amenable to and requiring a PCI,Abciximab therapy was associated with reductions in the primary endpoint among patients who were troponin positive at baseline
8、 (13.1% vs 18.3%; RR 0.71; p=0.02),Primary endpoint in troponin positive patients (defined as 0.03 g/L, n=1049),p=0.02,There was no difference seen in patients who were troponin negative at baseline (4.6% each; RR 0.99; p=0.98; interaction p=0.07),Primary endpoint in troponin negative patients (defi
9、ned as 0.03g/L, n=973),%,p=0.98,%,ISAR-REACT 2 研究: 主要终点事件（亚组）,Presented at ACC 2006,其他抗血小板治疗,无证据支持ACS患者急性期应用双嘧达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。 选择性磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）双嘧达莫等在预防PCI术后急性并发症和再狭窄的作用有待于进一步研究证实。 如合并外周动脉闭塞性疾病 (间歇性跛行)可应用西洛他唑。,抗凝治疗,普通肝素 低分子肝素 维生素k拮抗剂 直接凝血酶抑制剂 新型抗凝药物,NSTE ACS,UFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。
10、 现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。 治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。,STEMI,PCI抗凝治疗,低分子肝素（LMWH）,LMWH是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量肝素（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。 目前，绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。 无需根据抗Xa监测来调整药物剂量。 LMWH主要通过肾脏清除，
11、严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，应用静脉UFH优于LMWH。,NSTE ACS,多项研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISC II、ESSENCE）证实了LMWH与UHF比较，疗效相似或更优，但在安全性和操作方便等方面具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG）可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重建的“桥梁”。,速碧林与最佳的普通肝素治疗的疗效相当,FRAX.I.S短期*: 复合终点,速碧林 0.1ml/10kg bid 与金
12、标准疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,普通肝素,速碧林 6D,速碧林与普通肝素最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 短期*: 死亡或心肌梗死的硬终点,在第6天时96.9% 的患者没有发生心肌梗死或死亡,3,1,3,1,4,5,5
13、,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,普通肝素,速碧林 6D,速碧林至少与普通肝素最佳治疗同样安全,FRAX.I.S 短期: 大出血,在第6天时99.3% 的患者没有发生出血,1,0,7,1,6,1,5,0,0,2,0,4,0,6,0,8,1,1,2,1,4,1,6,6D,14D,%,
14、The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,P = ns,普通肝素,速碧林 6D,低分子量肝素治疗患者进行PTCA治疗的安全性如何？,欧洲多中心 (27个中心), 开放标签、前瞻性研究302例速碧林治疗的患者,ANGIOFR
15、AX 研究,比利时,法国,希腊,匈牙利,意大利,波兰,西班牙,Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63,已证实的速碧林疗效/安全性的特点在进行PTCA手的患者中维持不变,对于进行冠状动脉血管造影的患者（进行或不进行PTCA），大出血的发生只占到所有患者的1.3小出血的发生率为23.5（进行PTCA）和10.7（不进行PTCA ）发生冠状动脉血栓事件只占到所有患者的9.3 ，这一结果与已发表的其他数据有可比性,Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63,结论:证实了速碧林的安全性/疗
16、效,在UA或NQWMI 急性阶段应用速碧林的药物治疗期间，进行冠状动脉血管造影（进行或不进行PTCA）的耐受性好 在最后一次那屈肝素注射和开始手术之间至少间隔8小时并没有妨碍 在进行PTCA期间，可以同时给予任何的抗血栓形成药物治疗,Angiofrax study report CSRCMP-EFC3369-EN, p 39-63,STEMI,75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍,不应以LMWH代替UFH辅助溶栓,可以考虑低分子肝素替代普通肝素用于辅助溶栓，但75岁以上老年人要调整剂量。,STEMI 6 h Lytic eligible,Lytic choice by MD (TNK,
17、 tPA, rPA, SK),LMWH 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (Hosp DC) 75 y: No bolus SC 0.75 mg / kg q 12 h (Hosp DC) CrCl 30: 1.0 mg / kg q 24 h,Double-blind, double-dummy,ASA,Day 30 1 Efficacy Endpoint: Death or Nonfatal MI 1 Safety Endpoint: TIMI Major Hemorrhage,UFH 60 U / kg bolus (4000 U) I
18、nf 12 U / kg / h (1000 U / h) Duration: at least 48 h Contd at MD discretion,STEMI,Primary End Point (ITT) Death or Nonfatal MI,Primary End Point (%),LMWH,UFH,Relative Risk 0.83 (0.77 to 0.90) P0.0001,Days,9.9%,12.0%,Lost to follow up = 3,17% RRR,Outcomes at 30 Days (ITT),RR P value,0.92 0.11,0.67 0
19、.0001,0.74 0.0008,%,UFH,LMWH,Bleeding Endpoints (TIMI) 30 Days,UFH,ENOX,% Events,Major Bleed (fatal + nonfatal),ICH,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,Nonfatal Major Bleed,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,Net Clinical Benefit at 30 Days,1,1.25,0.9,0.8,Death or Nonfatal MI or Nonfatal ICH,D
20、eath or Nonfatal MI or Nonfatal Major Bleed,Death or Nonfatal MI or Nonfatal Disabl. Stroke,LMWH Better,UFH Better,RR,UFH (%),LMWH (%),RRR (%),12.3,10.1,18,12.8,11.0,14,12.2,10.1,17,Prespecified Definitions,P 0.0001,P 0.0001,P 0.0001,维生素K拮抗剂,直接凝血酶抑制剂,直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，主要为水蛭素及其衍生物。这类药物在冠
21、心病抗凝治疗的适应证较窄。水蛭素（Hirudins）阿加曲班（Argatroban）比伐卢定（Bivalirudin）,NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素导致血小板减少症（HIT）患者。 STEMI溶栓辅助治疗中DTIs无显著临床益处。 当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用药，如链激酶溶栓联合比伐卢定替代肝素与合用。 比伐卢定对出血高危病人如高龄、肾功能不全者，联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者可能UFH更优。 当与糖蛋白b/a受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。,直接凝血酶抑制剂,Ischemic Composite En
22、dpoint,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,35,Cumulative Events (%),Days from Randomization,Estimate,P (log rank),7.3%,UFH/LMWH + IIb/IIIa (N=4603),Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604),0.37,7.7%,Bivalirudin alone (N=4612),0.30,7.8%,UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone,Major Bleeding Endpoi
23、nt,Cumulative Events (%),Days from Randomization,Estimate,P (log rank),Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604),0.41,5.3%,Bivalirudin alone (N=4612),0.0001,3.0%,UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone,Net Clinical Outcome Composite Endpoint,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,35,Cumulative Events
24、 (%),Days from Randomization,UFH/LMWH + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone,新型抗凝药物,Xa因子抑制剂FondaparinuxFondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，在ST段抬高及非ST段抬高ACS患者Fondaparinux的安全性及有效性已经有大规模随机临床试验证实。NSTEACS OASIS-5研究比较Fondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux
25、组严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于依诺肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。STEACS OASIS-6,Days,Cumulative Hazard,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,UFH/Placebo,Fondaparinux,Death/MI/Severe Hemorrhage at Day 30,HR=0.86 (0.77-0.95) P=0.005,STEMI ( OASIS-6),OASIS-6: Strokes at 9 Days
26、,Effect of Using UFH Prior to PCI on Catheter Thrombus, Death/MI and Bleeding,*includes rescue PCI, routine PCI, and PCI for recurrent ischemia,Only ONE case of catheter thrombus was associated a clinical event,OASIS-6 Conclusions,Fondaparinux significantly reduces mortality and reinfarction in STEM
27、I without increasing bleeding VS placebo or UFH.Benefits emerge at 9 days and are sustained to 180 days.3. Mortality is significantly reduced.The benefits are marked in those receiving no reperfusion therapy or thrombolysis (21% RRR at 30 days),with lower severe bleeds.5. In primary PCI, there was n
28、o benefit with fondaparinux due to catheter thrombosis. However this appears to be largely avoided by using UFH. Prolonged therapy with fondaparinux after PCI may be beneficial.,总 结,阿司匹林作为最古老的抗血小板药物仍然是冠心病的首选药物，其适应证取决于获益与风险比。不应该因关于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林无效”等研究的报道，而怀疑阿司匹林的抗栓疗效和用药的迟疑。 与阿司匹林单药治疗相比，联合氯比格雷治疗NSTEACS获益更多。不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死、PCI、ST段抬高心肌梗死STEMI患者均可能从联合抗血小板治疗中获益。 联合应用GPIIb/IIIa抑制剂主要获益的是高危PCI病人。,总 结,抗凝药物仍以普通肝素和低分子肝素为主。 低分子肝素因疗效确实、用药方便、无需监测等优势，取代了普通肝素，ACS患者在抗血小板基础上广泛应用。 发生肝素诱导的血小板减少时可用直接凝血酶抑制剂替代。 某些情况下，传统的口服抗凝药物华法林仍需要与抗血小板药物合用或替代抗血小板药物。 目前，国内还没有磺达肝癸钠和口服直接凝血酶抑制剂上市，从抗凝治疗趋势上来看主要是简单方便、安全有效。,谢 谢！,
