1、中国肝癌治疗现状,目录,中国肝癌治疗现状 早期肝癌根治术的现状及展望,目录,中国肝癌治疗现状 早期肝癌根治术的现状及展望,中国是肝癌发病重灾区,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/10
2、0,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/ 胆红素,D期 PST 2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B) 多结
3、节， PST 0,AC期 PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期3个月,8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74. 9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,BCLC 分期系统及治疗策略（2010）,中国肝癌治疗现状回顾,中国肝癌治疗现状调查 发起机构：中国抗癌协会 调查范围：中国32家大型专科或综合医院 调查时间：2008-8-12009-8-1 问卷总数：截至2009-12-31，共收到2249
4、份问卷 有效问卷：2201份（问卷有效率97.86%）,调查结果：八成肝癌患者为中晚期,A期,B期,C期,D期,53.9,27.1,15.3,2.6,按照BCLC分期，肝癌患者分布情况,A期:治疗方式多样,仅六成患者选择手术,A期治疗中，手术最为常见(57.14%)，其次是介入和消融,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,A期患者接受的治疗方法分布图（ N=352 占全部人群15.3%）,B期:近2/3患者仍接受手术治疗,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,B期治疗中，手术最为常见(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治疗（6例）,B期患者接受的治疗方法分布图（N=585
5、 占全部人群27.1%）,C期:半数患者选择介入治疗,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,C期治疗中，介入治疗最为常见(52.29%)，手术治疗占第二位(33.61%)，1.21%接受靶向治疗（14例）,C期患者接受的治疗方法分布图（ N=1161 占全部人群53.9%）,D期:仍以介入治疗为主, 手术及药物各占1/5,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,D期治疗中，介入治疗最为常见(58.33%)，手术和系统药物治疗次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治疗（3例）,D期患者接受的治疗方法分布图（ N=57 占全部人群2.6%）,中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异,无论
6、在哪一期，手术均是重要的治疗方式对晚期患者缺少完善的系统治疗,中国肝癌治疗现状小结,HCC治疗现状,规范治疗 应用不足,综合治疗 方兴未艾,进一步推广 规范治疗的理念,亟待发展基于 提高生存率的 综合治疗策略,中国肝癌治疗路在何方？,遵循指南,多种方法联合,单一治疗,个体化,目录,中国肝癌治疗现状 早期肝癌根治术的现状及展望,消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法
7、,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/胆红素,D期 PST 2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B) 多结节， PST 0,AC期 PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,BCLC分期系统及治疗策略（2010）,早期肝癌的根治性治疗方法,根治性切除术后，早期肝癌患者5年生存率显著延长。右图为1997-2006年间行肝癌根治性切除术肝癌患者的5年生存率，可以看出，根治性切除术给患者带来显著获益。,2 G. Morris-Stiff,et al.Surgical Oncology. 2009;18:298-321.,根治切除术后3年/
8、5年生存率,根治性切除术为早期肝癌患者带来显著获益,根治性治疗是否一劳永逸、 高枕无忧？,纳入246例 根治治疗后患者，术后定期门诊随访，平均随访37个月。152例（61%）发生转移，（其中肝内转移126例（51%），肝外转移26例（10%），94例在随访期内未发生转移。,12 Ronnie Tung-Ping Poon,et al. CANCER. 2000;89(3):500-7.,未转移 （39%）,肝内转移（51%）,肝外转移（39%）,126例肝内转移患者随时间变化情况,复发转移仍是肝癌根治术的主要问题,为何根治治疗后仍存在复发转移？,根治治疗是绝对意义上的根治吗？,但自90年代，术
9、后生存率未再有明显提高,60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（%）,复旦大学中山医院数据,仅是针对局部病灶 针对局部的治疗不能解决全部的问题仅是针对影像学可见病灶 现有检查方法有待进一步提高15 60-70%的复发病例是由于手术时已经存在的微小转移灶所致16肝癌多中心起源 肝癌复发的主要原
10、因之一,15 Alejandro Forner,et al.Hepotology.2008;47(1):97-104. 16 Josep M.Llovet, et al.Journal of Hepatology.2008,48:20-37.,现有根治治疗具有局限性,17.WILLY MEYER,.Ann Surg. 1931; 93(1): 3539. 18.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 19. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90. 20.汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.,WILLY M
11、EYER提出：肿瘤是一种全身性疾病17。,Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用 19。,1996年,2006年,2009年,1931年,Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（CTC）18。,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预20 。,肝癌是一种全身性疾病,根治治疗不能解决的问题 循环肿瘤细胞播散 微小转移灶 未能发现的肝内微小病灶 早期门静脉浸润,根治治疗可以解决的问题 去除局部可见病灶 肝脏基础病变（肝脏移植）,根治治疗不能完全处理全部病灶,随着人们对肿瘤疾病的进一
12、步认识，肿瘤的治疗经历了从单一治疗到由手术治疗引领的放疗、化疗、免疫、靶向等各种方法的综合治疗。 近年来，美国临床学会（ASCO）正大力在全球推广这一概念和方法，希望藉此能进一步提高肿瘤治疗效果,多学科综合治疗应运而生,手术后联合TACE治疗,肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确 国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度 数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反,RCT研究,根治治疗后TACE辅助治疗3年生存率(RCTs&NRCTs),随机效应模型（Der Simonian和Laird法）,29. P. Mathurin, et al. Aliment Phamacol T
13、her 2003;17:1247-61. 16. Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:20-37.,索拉非尼开辟肝癌治疗的新篇章 局部治疗联合索拉非尼带来希望,肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤 种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤,33 Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer.2003; 3:453-8.,土壤,种子,残余肿瘤细胞,微小病灶 循环肿瘤细胞,局部治疗仅能处理局部问题，却无法针对残余的“种子” 和“土壤”发挥作用,血管生成 VEGF PDGF,索拉非尼联合局部治疗的理论基础,
14、“种子土壤”理论,索拉非尼,34. Li Liu, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-58 .,抑制血管生成 VEGF PDGF,抑制肿瘤细胞增殖 （抑制种子生长）,残余肿瘤细胞 微小病灶 循环肿瘤细胞,抑制肿瘤血管生成 （使土壤贫瘠）,索拉非尼的双重抗肿瘤作用,切除术、肝移植、射频消融术等局部根治治疗可去除局部可见肿瘤但仍旧存在“残余种子”，且不能改变肿瘤赖以生存的微环境-“土壤”索拉非尼可抑制残余“种子”（抑制肿瘤细胞生长）和“土壤”（抑制肿瘤血管生成）,局部根治治疗联合索拉非尼的理论基础,根治治疗联合索拉非尼的临床试验正在进行中,索拉非尼用于切除术、 RF
15、A、 PEI后辅助治疗的全球前瞻性、双盲、期随机对照试验,既往治疗切除术RFAPEI纳入标准ChildPugh 57分 中高危复发风险,主要终点 无复发生存 次要终点 至复发时间 OS 生物标记物 其他,索拉非尼 400mg bid.,安慰剂,随机化 1:1 n=1,100 分层既往治疗地理区域,http:/clinicaltrials.gov. NCT00692770,令人期待的结果,索拉非尼术后辅助治疗（STORM),纳入标准: 不符合米兰标准（已确认） 肿瘤分化较差 有微血管侵犯,检测指标 循环内皮细胞 VEGF VEGF R2 IL-6,随机分4组： 索拉非尼 200mg qd 200
16、mg bid 400mg qd 400mg bid,2010 ASCO Annual Meeting,肝移植术后4-12周连续服用索拉非尼6个月,试验设计,肝移植后应用索拉非尼预防肝癌复发,START：亚洲II期临床研究,索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性、开放性II期临床研究 全球共31家中心参加，入组197例患者 中国有12家中心参加，共入组70例患者,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,试验设计,纳入标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10c
17、m既往未接受TACE治疗,终点指标安全性#和耐受性（主要） TTPPFSOS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后 第4-7天,1周期：6周-8周,TACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼 400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病
18、进展时间，OS=总生存期,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：疗效更优,中国亚组-中位PFS 达10.3个月,中国亚组-中位TTP达10.6个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：中位OS达16.5个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,小 结,亚太TACE联合索拉非尼治疗有效 中位TTP：9.3月； 中位PFS：9.0月 中国亚组分析结果更令人鼓舞 中位TTP：10.6月； 中位PFS：10.3月； 中位OS：16.5月,局部根治治疗仍是早期肝癌的首选和主要治疗方法局部根治治疗与系统药物索拉非尼联合的综合治疗，有望进一步提高肝癌患者生存获益,总 结,谢 谢,
