1、,中期肝癌的治疗现状及思考山东省立医院消化科 张春清,目录,中国肝癌治疗现状 中期肝癌治疗的现状及展望,中国是肝癌发病重灾区,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109
2、,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/ 胆红素,D期 PST 2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B) 多结节， PST 0,
3、AC期 PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期3个月,8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74. 9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,BCLC 分期系统及治疗策略（2010）,中国肝癌治疗现状回顾,中国肝癌治疗现状调查 发起机构：中国抗癌协会 调查范围：中国32家大型专科或综合医院 调查时间：2008-8-12009-8-1 问卷总数：截至2009-12-31，共收到2249份问卷 有效问卷：
4、2201份（问卷有效率97.86%）,调查结果：八成肝癌患者为中晚期,A期,B期,C期,D期,53.9,27.1,15.3,2.6,按照BCLC分期，肝癌患者分布情况,A期:治疗方式多样,仅六成患者选择手术,A期治疗中，手术最为常见(57.14%)，其次是介入和消融,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,A期患者接受的治疗方法分布图（ N=352 占全部人群15.3%）,B期:近2/3患者仍接受手术治疗,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,B期治疗中，手术最为常见(62.32%)，其次是介入和消融，1.03%接受靶向治疗（6例）,B期患者接受的治疗方法分布图（N=585 占全部人群27.
5、1%）,C期:半数患者选择介入治疗,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,C期治疗中，介入治疗最为常见(52.29%)，手术治疗占第二位(33.61%)，1.21%接受靶向治疗（14例）,C期患者接受的治疗方法分布图（ N=1161 占全部人群53.9%）,D期:仍以介入治疗为主, 手术及药物各占1/5,手术,介入,局部 消融,系统药 物治疗,D期治疗中，介入治疗最为常见(58.33%)，手术和系统药物治疗次之(20.83%)，D期患者中5.26%接受靶向治疗（3例）,D期患者接受的治疗方法分布图（ N=57 占全部人群2.6%）,中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异,无论在哪一期，手术均是
6、重要的治疗方式对晚期患者缺少完善的系统治疗,中国肝癌治疗现状小结,HCC治疗现状,规范治疗 应用不足,综合治疗 方兴未艾,进一步推广 规范治疗的理念,亟待发展基于 提高生存率的 综合治疗策略,中国肝癌治疗路在何方？,遵循指南,多种方法联合,单一治疗,个体化,TACE是中期肝癌的标准治疗 TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌 TACE联合索拉非尼的治疗时机,中期肝癌的治疗现状,中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据,n=2,058,应用比例 (%),61.9%的肝癌患者接受介入治疗,TACE 占到介入治疗方式的91.44,TACE 91.44%,手段众多，TACE应用最广泛肝癌治疗,尽管外科手术是肝癌
7、根治性治疗的首选方法，但仅30%患者有机会接受手术 而TACE已成为肝癌非手术治疗的应用最广泛的方法,2002年的香港及巴塞罗那研究 奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础,3年总体生存率：262 29%1 持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2,1. Llovet JM, et al.Lancet.2002;359:1734-9. 2. Lo C-M, et al.Hepatology.2002;35:1164-71.,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,6,18,12,30,24,36,0,42,消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级
8、,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/ 胆红素,D期 PST 2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B) 多结节， PST 0,AC期 PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,5年生存率：50%-70%,3年生存率：10%-40%,生存期3个月,8. Forner A, et al. Semin Liver Dis
9、2010;30:61-74. 9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616,BCLC 分期：TACE是中期肝癌的标准治疗,1. 汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2-3):81-90. 3. Mori M, et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 3539.,WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4。,Hornberg
10、JJ再次确认癌症是一种全身性疾病。,MoriM 等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)3。,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1。,癌症是一个全身性疾病， 应重视对癌症患者的全身干预,TACE治疗有其局限性与挑战,远期疗效有限5年生存率欠佳达不到临床治愈,难以栓塞肿瘤的全部供血血管 肿瘤缺血 VEGF水平的升高 刺激肿瘤新生血管形成 影响肝癌预后,肝癌是全身性疾病，需要全身治疗联合局部治疗以实现患者的最大获益,局 限,挑 战,TACE+全身治疗策略 得到AASLD-JNCI指南的肯定,AASLD-JNCI 指南根据BCLC分期推荐的临床研究设计,L
11、lovet JM et al , JNCI 2008,Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;10:25-34.,索拉非尼成功上市成为晚期肝癌标准用药,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,BCLC分期和治疗策略(2010) 推荐索拉非尼作为晚期肝癌标准治疗,索拉非尼,局部治疗,抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤细胞增殖,治疗肝脏残留肿瘤病灶,治疗肝外转移灶,消灭循环内皮祖细胞,
12、消灭循环肿瘤细胞,VEGF升高 血管生成,控制疾病进展,肿瘤复发转移,延长患者生存,索拉非尼与局部治疗“优势联合”,直接杀伤 肿瘤细胞,TACE联合索拉非尼：成功的探索,TACE联合索拉非尼I期研究,FLORIDA 研究,The Oncologist 2010;15: 1198-204.,Aliment Pharmacol Ther 2011;34: 20513.,DEB-TACE联合索拉非尼,Pawlik TM, et al. J Clin Oncol 2011;29:3960-7.,全球研究：SPACE,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. AP
13、ASL Liver Week 2013.,亚洲研究：START,Chao Y, et al. ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.,TACE联合索拉非尼最新的荟萃分析,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,已发表的TACE联合索拉非尼研究,Dufour JF et al. Oncologist. 2010;15(11):1198-204. Pawlik TM et al. J Clin Oncol. 2011 Oct 20;29(30):3960-7. Cabrera R et al. A
14、liment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(2):205-13. Kudo M et al. Eur J Cancer. 2011 Sep;47(14):2117-27. Sansonno D et al. Oncologist. 2012;17(3):359-66. Park JW et al. J Hepatol. 2012 Jun;56(6):1336-42.,J Hepatol 2012;56:13361342,J Hepatol 2012;56:12241225,EASL建议局部联合索拉非尼治疗肝癌,TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌研究,肝癌 trials
15、in ClinicalTrials.gov,索拉非尼400mg bid,安慰剂,研究设计,入组标准 不可切除、多结节肝癌 Child-Pugh A，无腹水或肝性脑病 ECOG PS = 0 排除标准 血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗 既往TACE或全身治疗,随机,主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期 至VI/EHS的时间 安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数 (=4周),n=307,n=154,n=153,在开始使用索拉非尼或安慰剂后的37天进行第一次DEBDOX-TA
16、CE治疗 然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX-TACE治疗,全球多中心、前瞻性、双盲、 期随机对照试验,整体人群疾病进展风险降低20.3%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,疾病进展风险=（1-HR） 100%,TTP达到主要终点（单侧=0.15）,无进展率,有风险的患者 索拉非尼 安慰剂,亚洲人群疾病进展风险降低28%,疾病进展风险=（1-HR） 100%,2012 Gastroint
17、estinal Cancers Symposium,非亚洲,亚洲,亚洲人群死亡风险降低32.3%,疾病进展风险=（1-HR） 100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,非亚洲,亚洲,研究证实： TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌疗效显著,整体人群疾病进展风险*降低20.3%,亚洲人群疾病进展风险*降低28%,亚洲人群死亡风险*降低32.3%,* 疾病进展风险=(1-HR) 100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,START：亚洲II期临床研究,肝癌患者 无法手术切除肝癌 ECOG PS 0, 1 C
18、hild-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,TACE* 阿霉素 30-60 mg + 索拉非尼 400 mg BID,主要结果安全性#耐受性次要结果TTPPFSOSTACE次数,TACE每6-8周可按需重复一次,Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.,一项评估索拉非尼联合TACE治疗中期肝癌患者疗效及安全性的亚太多中心、单臂、 前瞻性、开放性、II期临床研究 亚洲共31家中心参加，入组197例患者 中国有
19、12家中心参加，共入组70例患者,TACE + 索拉非尼联合治疗 中期肝癌效果良好,TACE + 索拉非尼联合治疗效果良好 总体有效率 69% 疾病控制率 93%,Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany abstract O-016.,中位 TTP：13.6 月（95% CI：11.116.1）,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,中国亚组分析：疗效更优,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,Han GH et al, ESMO 2013 abstract 2492,首次TAC
20、E 前1周开始,索拉非尼 400 mg BID,DEB-TACE 100mg阿霉素,索拉非尼连续给药,DEB-TACE 100mg阿霉素,终点指标： TTUP* OS* 疾病控制率,1周期：6周 6个月内最多4次TACE,N = 50,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至无法治疗进展时间 * Overall Survival(OS)，总生存期,入组标准BCLC A-C期ECOG PS 0-1Child-Pugh A- B7 门脉局部阻塞 无肝外疾病症状 未经治疗的患者,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,
21、研究设计,JOHNS HOPKINS：研究设计,联合治疗疗效显著,1和6个月疾病控制率分别高达98%和100%,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,联合治疗早/中期肝癌中位TTUP达 29.1个月,中位TTUP 达15.4个月 （95% CI, 6.4-22.4）,BCLC A/B期：29.1个月（95% CI, 17.9-41.7） BCLC C期：6.2个月（95%CI, 2.8-12.8）,*Time to untreatable Progression(TTUP)，至无法治疗进展时间,Geschwind JF, et al. ASCO, 2
22、013: Poster.,联合治疗早/中期肝癌中位OS达 32.4个月,中位OS 达20.4个月 （95% CI, 11.9-24.6）,BCLC A/B期：32.4个月（95% CI, 21.6-45.6） BCLC C期：8.0个月（95%CI, 6.6-18.8）,Geschwind JF, et al. ASCO, 2013: Poster.,数据库 N=17 时间至：2013年6月,排除出组 N=6,入组文献 N=11,Cochrane Medline (Ovid) PubMed EMBASE Google学术,3篇为非英文文献 3篇为会议摘要,3篇为非英文文献 3篇为会议摘要,TA
23、CE联合索拉非尼：荟萃分析,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,TACE联合索拉非尼：疗效,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci. 2013 Sep 18.,N/R:未报道；CI:置信区间；CR:完全缓解率；PR:部分缓解率；SD:疾病稳定率； DCR:疾病控制率(CR+PR+SD) ；TTP:至疾病进展时间；OS:总生存期,中位TTP: 6.3-9.0 个月,中位OS: 12-29 个月,TACE联合索拉非尼：安全性,N/R:未报道,Abdel-Rahman O, et al.Dig Dis Sci.
24、2013 Sep 18.,索拉非尼联合TACE治疗大多数不良反应为1级或2级 最常见的3、4级不良反应为AST/ALT升高、疲劳和皮肤毒性,TACE是中期肝癌的标准治疗 TACE联合索拉非尼治疗中期肝癌 TACE联合索拉非尼的治疗时机,目录,是否越早联合索拉非尼患者获益更多？,用药时间越长，获益更多,Kudo M,et al. Eur J Cancer 2011;47:2117-27 Lencioni R,et al.JCO 2012;30(Suppl 4 LBA154) Hsu C et al., Liver Cancer 2012;1:168-176,研究药物需要保持足够的治疗时间才能够发
25、挥更大的作用 在研究设计时应尽可能剔除影响早期停药的混淆因素,SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis.,开始索拉非尼 400mg bid治疗,目前国外多数研究采用第一次TACE联合索拉非尼,1.Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual
26、 Meeting; June 3-7, 2011;Chicago, IL. 2.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978.3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+肝癌4. 7.START Final Statistical Analysis Report.,2011年9月JCO杂志发表述评,TACE联合索拉非尼: A Good Marriage！,Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74
27、.,TACE联合索拉非尼有望成为 无法手术肝癌的标准治疗,消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 肝癌 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 肝癌或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE + 索拉非尼,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 肝癌,门脉压力/胆红素,D期 PST 2, ChildPugh C级,肝癌,中期 (B) 多结节， PST 0,AC期 PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,总 结,肝癌是全身性疾病，需要局部联合全身治疗，TACE存在治疗的局限性,索拉非尼联合TACE在机制上可实现优势联合，大量的临床数据证明索拉非尼联合TACE可有效延长中期肝癌患者生存期，且治疗持续时间越长疗效越显著,TACE联合索拉非尼A Good Marriage,TACE联合索拉非尼可作为中期肝癌的有效且安全耐受的治疗手段 对于无法切除肝癌，TACE联合索拉非尼的疗效显著优于单独TACE或单独索拉非尼治疗 应探索其他局部治疗措施联合索拉非尼的临床应用前景 对于TACE联合索拉非尼，还应该探索联合治疗的最适人群、索拉非尼用药的方式和时机等问题,小 结,Thank You!,
