1、乳腺癌诊治新进展,复旦大学医学院附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏,乳腺癌的发病率,美国 1980 198784.8/10万 112.4/10万 32.5% 上海 1981 199018.8/10万 28.5/10万 51.6% 天津 1981-1982 1988-199218.2/10万 24.94/10万 37%,病期比较,NCDB 1972年 DCIS 1.9%1985年 DCIS 12.4%SEER 腋淋巴结转移率 相对5年生存率1972年 42.0% 75%1989年 27.8% 86%,我院各时期乳腺癌病期的构成比,我院 DCIS及早浸癌与浸润性癌的构成比,DCIS及早浸癌发现方法的构成比
2、,乳腺癌高危妇女 的评估和预防,乳腺癌的危险因素,年龄 家族史：BRCA1、BRCA2、p53等 良性乳房疾病： 非增生性疾病不增加发病率 不典型增生增加发病率 4.0-5.0倍,乳腺癌的危险因素,年龄段女性乳腺癌的发病率和死亡率,年龄（岁） 乳腺癌发病率（） 乳腺癌死亡率（） 20-40 0.49 0.09 35-55 2.53 0.56 50-70 4.67 1.04 65-85 5.48 1.01 -100 10.2 1.53 65-110 6.53 1.53,乳腺癌的危险因素,危险因数 相对危险性 直系亲属患乳腺癌 1.2-3.0 绝经前 3.1 绝经后和双侧 8.5-9.0 绝经后
3、1.5 绝经后双侧 4.0-5.4 初潮年龄55岁 1.5-2.0 初产年龄25-29岁 1.5 初产年龄30岁 1.9 初产年龄30岁 2.0-3.0 未生育 3.0 乳腺增生性疾病 1.9 乳腺不典型增生 4.4 小叶原位癌 6.9-12.0,评价家族史对乳腺癌的危险性，应区分乳腺癌的遗传素质和单纯的家族高发病率,乳腺癌高危妇女的评估和预防,遗传性乳腺癌,由一种或多种基因突变所致 510 Li-FraumeniSyndrom 目前所知基因：BRCA1、BRCA2、p53,单纯家族史,没有基因的变化 绝大多数有家族史的妇女并 不存在遗传素质,乳腺癌的遗传基因,BRCA1,45%的遗传性乳腺癌
4、和80同时有 乳腺癌和卵巢癌的患者有BRCA1基因的突变。 如BRCA1有突变，50岁时发生乳腺癌的机率 为50，65岁可达80。 卵巢癌的发病率也增加。,BRCA2,和BRCA1相似，但和卵巢癌关系不大。,BRCA1和BRCA2基因突变携带者 患肿瘤的危险性,肿瘤类型 BRCA1突变 BRCA2突变 一般人群乳腺癌 5585 3785 12.5 对侧乳腺癌 65% 65% 0.5-1%/yr 卵巢癌 15-60% 15%-27% 1.4% 乳腺癌后的 30-55% 明显升高 2-3% 乳腺癌 直肠癌 可能增加 可能增加 6 前列腺癌 可能增加 可能增加 10 男性乳腺癌 无报告 6 极少 胰
5、腺癌 不增加 相关 极少,乳腺癌的遗传素质,父系或母系中有多个亲属患乳腺癌 同时有乳腺癌和卵巢癌家族史 有双侧和/或早期乳腺癌的家族史,乳腺癌危险性的评估,如有乳腺癌遗传素质，应进一步进行 家谱分析，评估乳腺癌的危险性 BRCA1、BRCA2基因检测 BRCA1有突变者，应注意卵巢癌的可能,乳腺癌危险性与良性疾病 的组织类型有关,非增生性病变：不增加危险性 腺病、纤维变性、微小或巨大囊性病、导管扩张 乳腺炎、鳞状化生、纤维腺瘤、轻度增生单纯增生性病变：增加1.5-2.0倍危险性 中度增生、乳头状瘤不典型增生：增加4.0-5.0倍危险性 小叶或导管不典型增生,小叶原位癌是乳腺癌的危险因素， 而非
6、浸润性的早期,作者 患者 发生浸润性癌 随访 相对危险性(%) （年） Haagensen 287 18 16.3 6.9 Rosen 99 34.5 24 9.0 Wheeler 32125 17.5 - Andersen 47 26.4 15 12.0 Page 44 23 18 9 Sslvadori 80 6.3 5 10.3 Otteson 69 11.6 5 11.0,多因素分析模型认识和评估妇女患乳腺癌的危险性,年龄 初潮年龄 初产年龄 直系亲属患乳腺癌人数 既往乳腺活检,Gail模型,预防性乳腺切除术,预防性手术并不能完全预防乳腺癌的发生 原因 不能100地切除乳腺组织 动物实
7、验不支持 放松了警惕,皮下乳腺切除术 单纯乳腺切除术,预防性乳腺切除后的乳腺癌 发生和死亡率,乳腺癌（发生和死亡）期望值 实际值 降低(%)所有乳腺癌 30.0 3 90.0预防性乳腺切除 37.4 3 92.0 后的乳腺癌 预防性乳腺切除 10.5 2 80.9 后的死亡率,其他预防性措施,严密监测：BSE、CBE BSE：有助于发现小的或LN阴性的乳腺癌 CBE：5070岁妇女中有意义，可降低30的死亡率 药物预防：Tamoxifen,乳腺癌的化学干预试验 （BCPT. NSABP P-1. 1992.6-1997.9）,对象：高危人群，指 5年内发生乳腺癌危险性超过 1.66% 方法：三
8、苯氧胺 20mg/d 结果： 用药组（6131例） 对照组（6101例）浸润性癌 89 175 49DCIS 35 69 50子宫内膜癌 36 15 140,乳腺癌的化学干预试验 More Trial,方法：Rolaxifene 60mg/d 结果： 用药组（5129例） 对照组（2576例）浸润性癌 0.9/1000/yr. 3.6/1000/yr. 49,高危乳腺癌的预防措施,预防性乳腺切除； 严密监控，每年一次乳腺摄片； 预防性药物干预的临床试验； 个体化预防策略,各种预防性措施的优缺点,方法 优点 缺点 临床监控 保留乳房 不能一级预防 无需特殊处理 有效率？病人的依从性预防性 明显降
9、低发病率 失去乳房，不患 乳腺切除 乳腺癌者亦需切除化学干预 保留乳房，降低发病率 副反应，减少发病危险时间不详，不患乳腺癌者亦需服用,乳腺癌高危妇女的预防策略,美国肿瘤外科协会制定的预防性乳腺切除术的指征,无既往乳腺癌病史 不典型增生 家族中有绝经前患双侧乳腺癌的患者 不典型增生和/或绝经前双侧乳腺癌的家族史伴 致密、洁节状乳房 既往患对侧乳腺癌的妇女 弥散的微小钙化状 小叶原位癌 评估有困难的大乳房 小叶原位癌后发生的单纯乳腺癌 存在另一些危险因素如不典型增生、直系亲属的 乳腺癌家族史，年龄40岁,乳腺癌的保乳手术,乳腺癌的治疗史,全乳切除术 Volkman. 1863 腋淋巴结切除 Mo
10、ore. 1866,根治术 Meyer. 1891Halsted. 1894,扩大根治术 Margottini. 1949Urban. 1951,改良根治术 Patey. 1949 Auchincloss. 1951,保乳手术 Veronesi. 1973Atkin & Hayward. 1977,前哨淋巴结活检 David Krag. 1992,手术方式,肿瘤广泛切除腋淋巴结清扫 切口的选择,Veonesi U. Cancer, 1981, 47: 170.,保乳手术的理论基础,乳腺癌手术治疗概念的改变 乳腺癌的早期发现 放射治疗的进展 化学治疗的进展,手术治疗概念的改变,60年代以来对传统
11、根治术的挑战 手术治疗原发灶及区域淋巴结 死亡原因：肿瘤的血道播散 手术前已存在的亚临床型转移，目前的检测手段难以检出,保乳手术的方法,原发灶的切除（肿瘤广泛切除、1/4乳腺切除等） 腋淋巴结的清除 术后放射治疗（乳腺及锁骨上淋巴结） 术后化学治疗,保乳手术的疗效,保留乳房的治疗,肿瘤小于 3cm，单发肿瘤的保乳治疗与根治性手术疗效相似； 术后放疗能降低局部复发率； 腋淋巴结的处理是保乳手术的组成部分,保乳手术指征,临床一、二期（4cm）乳腺癌 周围性病灶 非多中心性 非妊娠哺乳期 腋淋巴结无明显肿大 无放射治疗禁忌症,保乳手术局部复发因素,手术切除范围不够 放疗与否 淋巴结转移性 EIC或多
12、中心病灶 年龄 家族史,上医大肿瘤医院病例的临床与病理资料,例 数（ 百 分 比）总 例 数 78年 龄 49 69（88.5%）50 9（11.5%） 肿 瘤 大 小 T1 38（48.7%）T2 16（20.5%）Tx（ 已 切 除） 20（25.6%）T0 4（5.2%） 肿 瘤 部 位 外 侧 及 外 上 36（46.2%）其 它 42（53.8%） 淋 巴 结 状 态 无 转 移 60（76.9%）转 移 数 1-3 个 5（6.4%）转 移 数4 个 3（3.9%）未 清 扫 10（12.8%）病 理 组 织 类 型DCIS 13（16.7%）非 特 殊 型 浸 润 性 癌 56（
13、71.8%）特 殊 型 浸 润 性 癌 9（11.5%）,结果,1995.102000.2 中位随访期 22个月 局部、区域复发：无 远处转移：一例 死亡：无,前哨淋巴结活检,腋淋巴结清除的目的,提示预后 术后辅助治疗的指标 区域淋巴结的清除,腋淋巴结清除的后遗症,上肢水肿 神经损伤使功能受障碍 感染 积液,上肢水肿,对腋淋巴结清除的重新评价,应用钼靶片普查后发现早期病人增多 术后广泛应用辅助化疗 腋淋巴结清除的后遗症,前哨淋巴结,第一个接受乳房淋巴回流的淋巴结 可以说明区域淋巴结是否有转移 前哨淋巴结（），区域淋巴结亦常阴性,乳腺癌的淋巴引流,乳腺癌腋淋巴结的跳跃性转移,前哨淋巴结活检成功率
14、 72-100%我院 87% 假阴性率 0-5.5%我院 9% 正确率 94-100%我院 100%,前哨淋巴结的临床应用指征,T1-2腋淋巴结临床无明显肿大 保乳手术中的应用,前哨淋巴结活检后的局部复发,Giuliano 67例 平均随访 39月（24-51月）复发率 0 乳房切除术后腋窝复发 Manchester Trial 359例 5yr. 33%10yr. 37% NSABP B-04 10yr. 18%,前哨淋巴结活检存在的问题,是否可以代替腋淋巴结清除术 前哨淋巴结活检失败原因 外科经验 示踪剂类型 原发灶位置、大小 病人年龄 冰冻切片诊断的正确率,乳腺原位癌,乳腺原位癌,小叶原
15、位癌（LCIS） 导管原位癌（DCIS）,小叶原位癌（LCIS）,定义：小叶内充满异常形态的细胞 特点：多中心性、多发性、双侧性 分布：8090绝经前患者,LCIS与浸润性癌的关系,是一种癌前期病变 浸润性癌所高危因素（30年1227 如合并其他高危因素，则发展成浸润性 癌的机会大为增加 Haagensen研究,Haagensen研究,211例LCIS,局部切除,32年随访,36例（17）浸润性癌 正常人群患乳腺癌的7.2倍,小叶原位癌是乳腺癌的危险因素， 而非浸润性的早期,作者 患者 发生浸润性癌 随访 相对危险性(%) （年） Haagensen 287 18 16.3 6.9 Rosen
16、 99 34.5 24 9.0 Wheeler 32125 17.5 - Andersen 47 26.4 15 12.0 Page 44 23 18 9 Sslvadori 80 6.3 5 10.3 Otteson 69 11.6 5 11.0,LCIS的生物学特性,细胞增殖率低 雌激素受体阳性 c-erb-b2(HER-2/neu)阳性极少 p53基因突变极少,LCIS的治疗,双侧单纯乳房切除 并不能100消除乳腺癌的危险性 密切随访 Tamoxifen（降低55的危险性） 不需辅助治疗（放疗或化疗）,导管原位癌（DCIS）,定义：发生在乳腺导管的一种非浸润性癌 发病率：近年来大量增加
17、西方国家1020，我国25 特点：不仅仅是乳腺癌的高危因素， 其本身很可能发展为浸润性癌,DCIS的多中心性,绝大多数DCIS不是多中心性病变， 而是围绕主要病变的播撒性病变。 Holland研究,乳腺导管标记 81例DCIS，80例是在同一乳腺导管系统,DCIS和LN转移,1DCIS有腋淋巴结转移 和肿块大小相关 5.5cm,48%有微小浸润转移 和DCIS的微小浸润有关（320）,DCIS的治疗,全乳切除(98%治愈率） 肿块广泛切除 广泛切除放疗 广泛切除放疗TAM,DCIS单纯乳房切除治疗结果,病人数 随访 复发VonRueden 45 - 0 Sunshine 70 10.0 3 S
18、chut 52 5.5 1 Sliverstein 228 6.7 2 Kinne 82 11.5 1 Cataliotti 129 10.4 2 Ward 123 10.0 1,DCIS局部切除的治疗结果,病人数 随访 复发率 浸润癌复发率(月) (%) (%) Arnesson 169 80 25(14.8) 36 Carpenter 28 38 5(18) 20 Lagios 79 124 15(19.2) 56 Schwartz 191 55 28(14.4) 18 Sliverstein 130 45 18(14) 33 Fisher 390 90 109(27.9) 53,DCIS
19、局部切除加放疗的 治疗结果,病人数 随访 复发率 浸润癌复发率(%) (%) Hiramatsu 76 6.2 7(9) 57 McCormick 54 3 10(18) 30 Ray 56 5 5(9) 20 Sliverstein 185 7.5 30(15) 53 Cataliotti 83 6.6 6(7.2) 100 Fisher 399 7.5 51(12) 44,放疗在DCIS治疗的作用,减少肿瘤的局部复发,NSABPB17 818例DCIS局部复发 局部切除 16 广切放疗 6,用于治疗方案选择 的预后因素,肿瘤细胞的分级 组织学形态（comedo型） 年龄 家族史,TAM在D
20、CIS治疗的作用,NSABPB24 1804例 DCIS对照组n=899 TAMn=899年发病率 年发病率 RR P 复发浸润BC 0.9 0.5 0.56 0.03 复发性非浸润BC 1.1 0.82 0.8 0.43 所有BC 2.93 1.83 0.63 0.009,Van Nuys预后指标（VNPI）,1 2 3 肿瘤大小(mm) 40 切缘(mm) 10 1-9 1 病理分级 分化高 分化好 分化差无坏死 有坏死 有坏死,Van Nuys 指标与临床治疗,VNPI 3-4 切缘 1cm 腋淋巴结清除() 辅助放疗() VNPI 5,6或7 切缘能达 1cm 腋淋巴结清除() 辅助放
21、疗() VNPI 8-9 乳房切除重建 腋淋巴结清除(或 SNB) 辅助放疗(),DCIS治疗小结,DCIS是一种恶性程度差异较大的肿瘤， 全乳切除转移率达9899 局限性DCIS可考虑保乳手术放疗 DCIS不需行常规腋淋巴结清扫，但在 肿瘤较大、分级差的DCIS需行LN清扫 DCIS保乳手术的患者应考虑服用TAM， 可降低同侧和对侧乳腺癌的危险性,乳腺癌的新辅助化疗,新辅助化疗 实验室研究和两个细胞学说,原发灶切除后亚临床病灶的加速增殖 Goldie-Coldman假说：耐药细胞量随肿瘤细胞增多而增多,新辅助化疗的优点,肿瘤缩小、降期，提高切除率，增加保乳手术的可能性； 治疗微小转移灶，减少
22、局部复发及远处转移； 体内检测肿瘤对化疗的敏感性。,新辅助化疗的疗效,原发灶缩小约 70% (51%-90%) 组织学检查无肿瘤残留 10% 10%应用期间有进展,新辅助化疗的疗效,LABC 5年生存率：单纯局部治疗 10%-20%新辅助化疗后 30%-60%10年生存率：35%-40%(A 50%-65%, B 25%-30%) 可手术乳腺癌：降期，但生存率提高不明显。,新辅助化疗的缺点,延迟手术 影响分期 影响预后指标的检测 影响生存率的统计,新辅助化疗的一些问题,如何预测新辅助化疗的疗效 新辅助化疗能否较术后化疗延长无瘤生存率及总生存率 新辅助化疗后能否更多应用保乳手术，减少复发率 临床
23、 CR时，手术切除范围,新辅助化疗与术后化疗的关系,原发灶切除体内肿瘤负荷减少残留瘤细胞的生物学特性改变增加对化疗的敏感性,二者结合提高生存率 需更多临床随机试验,新辅助化疗对手术在乳腺癌治疗中 地位的挑战,对手术疗效的重新评价 新辅助治疗增加保守手术的可能性 手术成为高危病人辅助治疗的方法,乳腺癌的临床预后指标,肿瘤大小 淋巴结转移与否 核分级 年龄 激素受体测定 病理类型,乳腺癌预后指标,细胞增殖动力学：TLI, DI, S-PF, Ki67, PCNA 癌基因：Her-2/neu, EGFR, MDM2 抑癌基因：p53, WAF1/CIP1 抗转移基因：nm-23, p27 其它：Ca
24、th-D, hsp, pS2, Angiogenesis,Apoptotic Index, bcl-2, bax,淋巴结 (-)病例的危险性指标,复发危险性 参数 低 中 高 肿瘤大小(cm) 2 分级 1 1-2 2-3 ER + + 年龄 35 35,临床可应用的乳腺癌预后、预测指标推荐表,乳腺癌预后指标的相对强度,乳腺癌疗效预测指标的相对强度,Her-2/neu与乳腺癌的生物治疗,Her-2/neu在乳腺癌预后中的意义,Her-2/neu与鼠原癌基因 C-erbB2同源 位于染色体 17q21 编码 185KD，跨膜受体糖蛋白p185Her-2 乳腺癌中过度表达 25%-30% 阳性表达
25、常伴 ER(-)，淋巴结转移多，分化差，预后差。,Her-2/neu过度表达与药物治疗,CMF方案疗效差 对蒽环类药物敏感 对紫杉醇类药物敏感 对三苯氧胺不敏感,Herceptin,抗 p185Her-2单抗 4D3 能抑制 p185Her-2高表达乳腺癌的生长 其免疫原性可产生人抗鼠抗体 HAMA使 4D3失效 4D3基因簇插入人体免疫球蛋白 IgG I，同型免疫蛋白 Trastuzumab(Herceptin),Her-2 Status,展望,乳腺癌的预防,消除高危发病因素 化学干预试验,乳腺癌的早期发现,高危人群的监测 早期诊断方式的研究,治疗,手术方式：控制局部肿瘤，提高生活质量 辅助治疗指征及方式 肿瘤生物特性中信号蛋白作为治疗的靶点 个体化的治疗,生物学特性的研究,解释肿瘤发生、发展、转移的规律 临床应用,谢 谢,
