1、洛铂治疗小细胞肺癌的研究进展,青岛市中心医疗集团 青岛市中心医院 青岛市肿瘤医院马学真,概 述,SCLC占肺癌的15-20% 生物学特性：倍增时间短，恶性程度高，全身转移早 临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES) 局限期占40%，广泛期占60%,概 述,SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。 LS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗RR 65%90% ( CR 45%75% )MST 15.1， 2年存活率为32%； 5年生存率 12-25%，ES-SCLC的标准治疗是化疗RR 70%85% ( CR 20%30% )MST 仅约8.4个月2年存活
2、率为7.3% 5年生存率 1%2%,SCLC的治疗,局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段 20世纪70年代以前 手术治疗 20世纪70年代前后 局部治疗由手术转向区域放疗 20世纪7080年代 全身化疗广泛应用 20世纪90年代后 区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗,SCLC的治疗,局限期： 化疗是最基本的治疗（EP方案） 放疗起着巩固治疗的作用 NCCN推荐对于ECOG PS 01的LS-SCLC可考虑化疗联合胸部同步放疗 达到CR的患者给予预防性脑照射（PCI）,SCLC的治疗,广泛期： 以化疗为主(EP或EC方案为主) 二线：依托泊苷、异环磷酰胺、拓扑替康、伊立替康、多西紫杉醇、氨柔
3、比星 放疗作为一种姑息手段,7,一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展,一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展,洛铂（Lobaplatin，D19466，LBP），1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，第三代铂类抗肿瘤药物 分子式：C9H18N2O3Pt3H2O ，分子量：397.34德国Asta Medica AG，Frankfurt研发 阻碍DNA的复制和转录,洛铂简介,9,洛铂简介,2002年 长安国际制药有限公司从德国ASTA公司购买转化了LBP在中国的专利权和生产销售权2005年SFDA批准为国家一类新药用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病2009年入选国家医保目录,洛 铂,第三代铂类抗肿瘤
4、药物 临床前研究显示,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好, 毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药,HOU J L. ForeignMedical Sciences 2000, 27(5) : 2962298.,洛铂和顺铂均明显抑制体外培养的人类NSCLC细胞的生长，两者活性相当，而卡铂的活性则明显较弱,洛铂、顺铂和卡铂对体外 培养肺癌细胞的抑制作用,洛铂临床前主要药效学研究（楼丽广，中国科学院上海药物研究所）,12,洛铂治疗肺癌临床前研究结论,【1】Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Cancer Chemother.
5、Pharm.,1993,33:43-47. 【2】国家863洛铂课题,体外研究中，洛铂对SCLC及NSCLC肿瘤细胞株表现出良好的抗肿瘤活性，较顺铂更不易耐药。洛铂对SCLC细胞株H209/CP、GLC4/CDDP的 IC50及RI（耐药指数）显著低于顺铂，抗癌活性更佳，更不易耐药。【1】、【2】洛铂对NSCLC细胞株A549、NCI-H460、Calu-3、NCI-H23的 IC50显著低于顺铂【1】、【2】体内研究，洛铂显著缩小A549、NCI-H460、Calu-3裸鼠移植瘤体积，有显著抗肿瘤作用【1】、【2】洛铂与紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨有协同作用【2】,13,洛铂治疗肺癌,洛铂抗瘤
6、谱广，作用与PDD和CBP相当 ,水溶液稳定,溶解度高，血浆蛋白结合率不足20%，24小时尿液排出率高达70%。静脉给药后，组织分布快，起效快，单位时间浓度高；与 PDD没有交叉耐药性 ,毒性与 CBP类似；推荐剂量3050mg/m2，单药为50mg/m2，联合化疗时为30mg/m2。,McKeage MJ . Lobap latin: a new antitumour p latinum drug J .Expert Op in I nvestig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128.,14,二、洛铂治疗小细胞肺癌的临床研究进展,1 洛铂的三项I期临床试验,结论：
7、洛铂最大耐受剂量为60mg/m2，剂量限制性毒性为血小板减少。期推荐临床剂量50mg/m2。,注:MTD为最大耐受剂量,DLT为剂量限制毒性, RD为推荐剂量,Gietema JA,al. AnticancerDrugs, 1993, 4: 51 - 55. Fiebig HH,et al. Onkologie, 1994, 17: 142 148 Gietema JA,et al. Br JCancer, 1993, 67: 396 - 401.,16,2洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,研究单位：中山医科大学附属肿瘤医院 研究者：姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震 委托单位：卫生部 研究目的：
8、对德国ASTA药厂生产的洛铂进行单药期临床研究，评价洛铂单药治疗恶性肿瘤的疗效及毒副反应。 病例收集时间：1994年6月1996年10月,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242,洛铂单药治疗SCLC的 II期注册临床研究,17,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,病例入选标准: SCLC 57例，中位年龄59岁； 全部病例均需病理组织学确诊有客观可评价的病灶，预计生存期 2个月以上；、期患者；PS评分（ECOG）标准：02级 初治47例，复治10例血象、肝肾功能正常,听力正常,无重要器官病变;患者或其家属应签署新药知情同意书。,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管
9、忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242,晚期SCLC 患者,洛铂单独用药 （50mg/m2，静脉滴注， 2h，每21d重复）,研究终点： 疗效（WHO实体瘤评价标准） 毒副作用（ WHO 标准）,洛铂单药治疗SCLC II期注册性临床研究,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,入选病例资料,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,既往治疗情况,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,21,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,治疗方法:洛铂单药
10、：洛铂50mg/m2 +5%GS500ml静脉滴注，Q3W；如血象未恢复，可延长1周；治疗期间不用其他方法化疗或放疗；疗效评价：2周期可进行客观有效率评价（WHO标准）；毒副作用评价：WHO标准。,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242,疗 效,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,23,初治,75.4%,42.5%,40.0%,42.1%,CR= 1PR= 23,复治同样有效,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,复治,晚期肺癌患者疗效,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):24
11、1-242,洛铂单药治疗晚期SCLC，ORR42.1%，DCR75.4%,毒 性,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,主要的毒性反应为骨髓抑制反应和胃肠道反应 患者用药化疗未予水化或利尿等措施,25,白细胞降低、血小板下降、胃肠道反应以、度为主，均未见度，度白细胞 下降、胃肠道反应发生率低，血小板减少发生率约10%,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,肺癌患者的不良反应,26,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,有研究指出，PS分级为2级患者临床研究中获益率极低，目前
12、已经不主张这类患者参与临床实验本研究中PS为2级患者34例，达到32.4%，对患者疗效和副作用或有一定影响,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242,结 论,洛铂对小细胞肺癌有较好的疗效，50mg/m2 单药治疗的总有效率达到42.1% 洛铂的剂量限制性毒性为骨髓毒性，特别是血小板减少，应在联合用药时加以注意 洛铂的肾毒性、神经毒性及其他毒性较低，易为病人接受。,.林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,28,3 洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,研究单位：上海胸科医院 研究者：冯光丽 ,廖美琳 ,赵家美 ,张心
13、敏 ,陈智伟 ,白 皓 ,钟 华 研究目的：期开放性临床研究，评价德国ASTA药物公司研制的新化 疗药物洛铂对小细胞肺癌的治疗效果和不良反应 病例收集时间：1993年10月1996年7月,冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308,29,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,入组标准：42例，病理学或细胞学确诊;期 21 例 , 期 12 例 , 期 9 例其中小细胞肺癌34例，非小细胞肺癌8例。男 37 例 ,女 5 例;中位年龄 53 岁(34 72 岁) ; 初治者 25 例 ,复治者 17 例。近1月内未接受抗肿瘤治疗；PS卡氏80分以上；有可测量或可评价
14、临床X线观察指标;预期寿命 12 周以上；骨髓造血功能无明显受损(白细胞 3.56 109/L ,血小板 100 109/L L,Hb 9.0 g/L ；肝肾功能正常 ,无脑转移 ,无听力障碍；均签署 “知情同意书” 。,冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308,30,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,治疗方法： 50mg/m2 +NS，静脉滴注 ,不用利尿剂和水化 ,共治疗 2 个周期 ,周期 间隔21 d (若血象未恢复正常可延长1周) 。评价标准： 1周期评价1次，2周期完成后总体评价，评价标准为WHO标准,冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志,
15、2000,10(4):306-308,31,疗效确切，耐受性好,冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,32,研究结果：洛铂单药治疗小细胞肺癌，疗效好，副反应可以耐受，为小细胞肺癌的一个低毒高效、使用方便的抗癌药物。洛铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制，以血小板下降较为明显，临床需加以注意。 其它不良反应较顺铂轻，易为病人所接受。,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,冯光丽,廖美琳,赵家美等. 中国癌症杂志, 2000,10(4):306-308,33,4 洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC,王彩英, 张映铭. 临床肺科杂志, 2009
16、,14(8):1012-1013,治疗方案EL regimen：LBP 30mg/m2 iv d1VP-16 100mg iv d1-5 q21d 至少完成2周期化疗，WHO标准评价客观疗效和毒性,患者情况 26例初治晚期SCLC，中位年龄61（42-72）岁，a 11例，b 6例，9例。,34,洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC,王彩英, 张映铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013,疗效评价子,1例患者因级血小板下降仅完成1周期化疗，未评价疗效,35,洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC耐受性好,血小板下降，特别是、度发生率低,患者中有1名入组时携带乙肝病毒,王彩英, 张映
17、铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013,/ 57.7%, / 11.5%,/ 15.4%, / 7.7%,36,洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC,SCLC联合化疗有效率为4080%， 本研究中采用洛铂（LBP）联合VP-16方案，有效率92%，高于一般报道，可能与研究对象26例均为初治患者，期仅9例（34.6%），患者条件较好有关。 白细胞降低、静脉炎与VP-16有关。,王彩英, 张映铭. 临床肺科杂志, 2009,14(8):1012-1013,吉林省肿瘤医院,洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线 治疗广泛期小细胞肺癌有效性及安全性的动态随机 、平行对照、多中心临床
18、研究,程 颖 教授,主要研究者,临床研究组长单位,5 正开展的中国小细胞肺癌临床试验,研究终点,二、次要终点： 总生存期 OS、客观有效率 RR、病症控制率 DCR 患者自评疾病转归（PRO） 安全性评估,三、探索性终点： 探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效的关系 探索Topo II表达水平与依托泊苷疗效的关系,一、主要终点： 无进展生存期 PFS,研究流程,6 洛铂联合伊立替康治疗复治性小细胞肺癌的临床研究,洛铂联合伊立替康方案治疗经EP方案初治后36个月内复发的广泛期晚期小细胞肺癌(SCLC)的疗效和安全性。 选取24例SCLC患者予洛铂35mg/m2,d1;伊立替康200mg/m2,d
19、1,21d为1周期。 评价疗效和毒副反应,并随访总生存时间(OS)和疾病进展时间(TTP)。,徐舒 马振 赵永心 龙德,疗 效,完全缓解2例,部分缓解8例,总有效率为41.7%;稳定5例,进展9例,中位TTP为4.3个月,中位OS为7.4个月。,毒副反应,主要为血液学毒性和消化道反应, 3、4级白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为50.0%(12/24)、41.7% (10/24) 和20.8%(5/24); 腹泻发生率为87.5%(21/24),其中3、4级腹泻为58.3%(14/24)。 全组无毒性相关死亡。,结 论,洛铂联合伊立替康方案作为中度敏感复发性SCLC的挽救治疗方
20、案有较好的疗效,毒副反应可以耐受。,7 EP/EL方案耐药的机制研究,Cancer. 1996 May 1;77(9):1797-808. Mechanisms of resistance of human small cell lung cancer lines selected in VP-16 and cisplatin. Jain N, Lam YM, Pym J, Campling BG.Source Cancer Research Laboratories, Queens University, Kingston, Canada.The combination of VP-16 a
21、nd cisplatin is one of the most active regimens available for the treatment of small cell lung cancer (SCLC), however, most tumors eventually become resistant to these drugs. METHODS: To investigate the problem of resistance to VP-16 and cisplatin in patients with SCLC, we established two resistant
22、sublines from the drug sensitive human SCLC line, NCI-H209, by in vitro selection in VP-16 and cisplatin.,RESULTS:,The VP-16-selected cell line, H209/VP, was more than 100-fold resistant to VP-16, and displayed cross-resistance to VM-26 and other topoisomerase II interactive drugs, but not to vinca
23、alkaloids. There was no difference in accumulation of VP-16 in H209/VP compared with its parent cell line. resistant to cadium chloride, suggesting that alterations in Neither H209/VP nor H209/CP expressed MDR1, the gene for P-glycoprotein. The MRP gene was expressed at a slightly higher level in th
24、e H209/VP cell line, but there was no significant increase in expression of this gene in the H209/CP cell line.,CONCLUSIONS:,The resistance of the H209/VP cell line is associated with an alteration of topoisomerase II-alpha, whereas the resistance in the H209/CP line is associated with reduced drug
25、accumulation.,SCLC的最佳治疗方案?,70年代 80年代 EP 90年代 EP/IP 现在：EL/IL?,治疗SCLC的标准方案,在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆显示出良好的疗效:疗效 LS-SCLC ES-SCLCRR 75%90% 60%80%CR 50%60% 15%40%MST 12M15M 8M13MEP方案成为治疗SCLC的标准方案,放射治疗在LS-SCLC的应用,20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。确立了化放疗联合为标准治疗的地位. 化放疗联合的方式？ 诱导化疗后同步化
26、放疗的时机? 关于预防性全脑放疗（PCI）的-价值？时机？ 剂量？,LS-SCLC的NCCN指南,CT1-2N0M0 纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术 完全切除后，无淋巴结转移者，EP方案化疗4-6周期 有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗 完全切除者辅助化疗后推荐PCI,LS-SCLC的NCCN指南,非CT1-2N0M0 PS评分02分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放疗(于化疗第1或2第周期开始) PS评分34分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗与否 同期化放疗优先选择EP方案，CE可作为替代方案 化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小于10的初始病变， P
27、S评分02分，进行PCI 高龄、PS差、有神经功能损害者，不推荐PCI,ES-SCLC一线治疗,化疗是ES-SCLC的主要治疗手段 EP方案是标准的一线化疗方案 有效率高，ORR 60%-80%，CR 10%-30% 有效维持时间短，化疗停止6月内疾病进展 是否有更好的治疗方案？目前广泛期SCLC的标准化疗方案仍为足叶乙甙联合顺铂或是卡铂（EP/CE），其有效率高达70以上。第三代新药与三代铂类联合能否超越EP/CE而成为SCLC新的标准治疗方案是近年的研究热点。,ES-SCLC的NCCN指南,首选治疗方式为全身化疗，可选择EP、EC、IP 远处转移灶CR者，胸部原发病灶的同期化放疗可能有生存
28、益处 PS状态差者，仅适合最佳支持治疗 伴局部症状，在全身化疗的基础上可加局部放疗 脑转移者，全身化疗全脑放疗。无症状者，全脑放疗在化疗后进行 CR者，可考虑PCI 46周期后的维持化疗未达成共识 复发或进展的SCLC，根据PS状态给予二线化疗或最佳支持治疗.,肺癌的化疗治疗,晚期非小细胞肺癌的标准一线化疗：-铂类+第三代新药 小细胞肺癌的标准一线化疗：-铂类+足叶乙甙 铂类为基石：顺铂，卡铂为主体，第三代铂类？,几个思考,疗效评价:关注瘤体(CR PR) 更关注高生活质量前提下的OS PFS 分代和分线 含铂方案耐药后如何处理 第三代铂应用的拓展洛铂进入一线其他病种 特殊人群单一药物变成含三代铂的联合方案 与放疗联合（洛铂使更多的病人接受该模式）,反思过去 展望未来,铂类抗肿瘤药物的过去、现在和将来 细胞毒药物的过去、现在和将来 恶性肿瘤治疗的过去、现在和将来,结 语,传统的治疗很难在SCLC的治疗中获得更大的突破 进一步的研究重点在更好的理解SCLC分子生物学的变化基础 致力于在新方法、新药物（三代铂？）上有所突破 综合治疗模式（同步放化疗）更广泛推进,58,Thank you！,
