1、原发性醛固酮增多症患者的检出、诊断和治疗,继发性高血压-,概述,继发性高血压(secondary hypertension)又称症状性高血压或明确原因的高血压 继发性高血压在高血压人群中占5%-10%，但随着对高血压发病机制研究的深入以及诊断技术的不断提高，这比例正逐渐上升 继发性高血压在难治性高血压中所占比例较大，若能及时发现并治愈或纠正原发病，血压可能亦随之恢复正常。,继发性高血压的特征,原发性醛固酮增多症,概 述,原发性醛固酮增多症：因醛固酮自主分泌过多,使机体内潴钠而致血钠、血容量增多,并使肾素分泌受抑制的盐敏感性高血压,故为高醛固酮、低肾素性高血压。临床上可控制或可治愈的一种继发性高
2、血压。继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等引起肾素-血管紧张素，导致继发性醛固酮分泌增多。,原醛的流行病学,原醛占原发性高血压的 10% 难治性高血压患者中,原醛的患病率更高,为17%23%。,PA的病因分型,主要分为以下五型：醛固酮腺瘤（APA)特发性醛固酮增多症（IHA) 原发性肾上腺皮质增生（单侧肾上腺皮质增生PAH）糖皮质激素可抑制性醛固酮增多（GRA)肾上腺皮质癌,原发性醛固酮增多症,临床表现：高血压神经肌肉功能障碍-阵发性肌无力和麻痹-阵发性手足搐搦及肌肉痉挛 失钾性肾病及肾盂肾炎心脏表现 基础检查：低血钾、高血钠、尿钾高、醛固酮增高、低肾素,低血钾意
3、义有多大？,既往认为低血钾是诊断原醛的必备条件 新证据显示：仅少部分原醛患者伴低血钾 (9% to 37%) 多见于严重病例 低钾血症敏感性及特异性较低,低钾血症已不能作为筛查原醛的良好指标。 因此，血浆醛固酮/肾素活性比值（ARR）作为原醛症最常用的筛查指标,已被广泛应用于临床。,使用ARR的意义,近年来的研究显示：有些患者血浆醛固酮水平并不高（如严重低血钾可抑制醛固酮的分泌）； 而且约一的原发性高血压患者呈现低肾素活性，尤其是在高钠饮食情况下； 作为筛查手段，ARR优于血钾、血浆醛固酮浓度或血浆肾素浓度/活性，ARR的应用大大提高了PA的诊出率。 故近年来许多研究者推荐使用筛查。,原发性醛
4、固酮增多症的诊断,筛查实验确诊试验分型定位诊断,原发性醛固酮增多症的筛查实验,PA筛查的必要性,患病率高醛固酮分泌增多主要在于心血管损害（心肌肥厚、心律失常、心肌纤维化和心力衰竭），血浆肾素受抑制、钠潴留、排钾增多而导致低血钾在同等的血压水平上，PA较原发性高血压有更高的心血管病变的发生率及死亡率,高危人群的筛查,高血压2级以上（SBP160或DBP 100） 难治性高血压，服用3种或以上降压药物（其中必须有一种利尿剂）仍未能控制血压在目标水平 自发性或利尿药诱发的低血钾 肾上腺意外瘤 家族史：早发高血压或脑血管意外（40岁） 一级亲属患有原醛症,PA筛查的方法,单纯血钾或血浆醛固酮水平：敏感
5、性低单纯血浆肾素水平：特异性低推荐：血浆醛固酮与肾素活性的比值（Aldosterone to renin ratio，ARR）为目前较为可靠的筛选方法，若对结果有怀疑时，可进行重复测定,筛查实验：血浆醛固酮/肾素比值,ARR30为阳性，敏感性约94%，特异性70%药物、采血时间、体位、钠钾摄入等多个因素影响ARR值及其敏感性和特异性。 所以需在纠正血钾、排除药物干扰因素后进行测定。,影响ARR的因素,2受体阻滞剂可明显减少原发性高血压患者的肾素PRA； 噻嗪类利尿剂可因引起低血钾而影响醛固酮(PAC)的合成； 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)及钙通道阻滞剂(C
6、CB)在一些原醛症患者中可减少醛固酮的合成及改善低钾血症； 当立位时肾脏相对缺血，肾素血管紧张素II分泌增加，引起醛固酮水平明显上升； 此外,患者的年龄、性别、月经周期、妊娠期、日内日间变化,体位、不同的抽血时间、食物钠、钾摄入量等对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)均有不同的影响。,实验前准备,尽量纠正低钾血症 鼓励患者自由摄入钠盐，而不是给予限制 停用明显影响ARR的药物至少4周:a.安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶b.排钾利尿剂c.源于甘草的物质（如，甜甘草糖、咀嚼烟草） 停用影响ARR的药物至少2周:a.受体阻滞剂、中枢2受体激动剂（如，可乐定、 -甲基多巴）、非甾体抗炎药
7、物b.ACEI、ARB、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂3.,实验前准备,如控制血压需要，可开始应用对ARR影响较小的药物（如，维拉帕米缓释片、肼苯哒嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）口服避孕药、性激素替代治疗、或服用含雌激素的药物可降低肾素浓度，ARR出现假阳性（当测定肾素浓度而不是肾素活性时会出现这种情况）,如何解释ARR结果,单位：醛固酮：ng/dl;肾素活性：ng/ml.h; 切点值： 20 到 40 (68 to 135) ARR30为阳性，敏感性约94%，特异性70%,ARR测定的推荐程序,血标本采集环境 1.上午10:00左右采集血标本，患者起床（坐、站立或行走）至少2小时后，坐
8、位休息5-15分钟后取血 2.认真仔细取血，防止血液凝固或溶血 3.室温运送标本（无需冰浴）至实验室后立即离心，分离血浆，快速冻存，以备测定。,ARR测定的推荐程序,分析结果时需考虑的因素 1.年龄：如患者年龄大于65岁，其肾素活性较青年人低，因此其ARR增高 2.取血时间、近期饮食、体位的要求 3.用药 4.血液采集方式，过程是否顺利 5.血钾水平 6.血肌酐水平，肾功能不全可导致ARR假阳性,原发性醛固酮增多症 确诊试验,确诊试验的意义,ARR只是一种筛查实验，有出现假阳性的可能，部分ARR增高患者经进一步检查后被排除原醛诊断。因此。对于增高的患者需要进行醛固酮抑制试验予以确诊。,PA确诊
9、试验,ARR阳性者，可采用一下四种确诊试验证实:口服钠负荷试验、生理盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验、卡托普利抑制试验。正常人经上述试验后血浆肾素一血管紧张素系统受抑制，醛固酮分泌减少，患者醛固酮分泌呈相对自主性，醛固酮分泌不受抑制。口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验由于操作繁琐,准备时间较长,目前在国内开展的较少;生理盐水试验是比较常用的检查方法，对于那些血压难以控制的、心功能不全的及低钾血症的患者不应进行此项检查;卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验。,卡托普利抑制试验,实验方法：患者维持坐位或站立位至少1小时后，口服卡托普利25-50mg，服药后维持坐位1或2小时服药前及服
10、药后1或2小时取血 测定肾素活性、醛固酮、皮质醇,卡托普利抑制试验,结果分析： 正常：醛固酮被抑制，降低，下降幅度30% 原醛患者：醛固酮不被抑制，肾素活性仍处于抑制状态 醛固酮腺瘤患者均呈上述表现 特发性醛固酮增多症者部分醛固酮可被抑制，降低,口服盐负荷实验,实验方法： 增加钠盐摄入200mmol/天（ 6g/d ）持续3天，通过24小时尿钠监测 同时口服氯化钾缓释片，保持血钾正常 收集第3天至第4天24小时尿，测定尿醛固酮,口服钠负荷试验,方法：钠盐摄入200mmol/d（6g/d）连续3天,以24h尿钠来证实，同时应用氯化钾缓蚀剂使血钾保持在正常水平，测定3d-4d时的24h尿Ald水平
11、 结果解释：尿Ald10g/24h（27.7nmol/d），并排除肾脏疾病后，PA的可能性较小尿Ald 12g/24h（33.3nmol/d）Mayo Clinic 或 尿Ald 14g/24h（38.8nmol/d）Cleveland Clinic则PA可能性很大 注：严重高血压，肾功不全，心功不全，心律失常及严重低钾者禁做,盐水输注试验,实验方法： 试验开始前卧位，至少1小时 4小时内静脉输注0.9%生理盐水2000ml 于8:00am-9:30am开始试验 实验过程中，患者保持卧位 取0小时及4小时后血测定肾素、醛固酮、皮质醇及血钾 实验期间监测患者心率、血压,盐水输注试验,结果分析：
12、正常：盐水输注后醛固酮10ng/dL 可疑：盐水输注后醛固酮510ng/dL,氟氢可的松抑制试验,实验方法： 患者口服氟氢可的松：0.1mg，q6h，连服4天。 同时口服氯化钾缓释片，使血钾接近4.0mmol/L； 口服氯化钠缓释片30mmol，tid，饮食摄入充足的钠盐，使24小时尿钠排泄率大于等于3mmol/Kg体重 服用4天后： 10:00am取血测定血醛固酮及肾素活性 7：00am及10:00am取血测定皮质醇 取血时保持坐位,氟氢可的松抑制试验,方法：氟氢可的松0.1mg q6h po共4d，口服KCl缓释片，每天监测4次血钾，使血钾接近4.0mmol/L；钠盐摄入30mmol/L，
13、使尿钠维持在至少3mmol/kg体重，于第4天的上午10:00坐位，取血测PRA及Ald，并测7:00和10:00的血浆皮质醇结果解释：第4天时，若10:00的PRA1ng/ml.h，并在排除ACTH影响后，10:00血浆皮质醇的水平小于7:00，在此前提下，10:00的Ald 6ng/dl，则可确诊PA,氟氢可的松抑制试验,结果分析：服药后第4天10:00am： 血浆醛固酮6ng/dL肾素活性1.0 ng/mL/h皮质醇水平小于7:00am,氟氢可的松抑制试验,优点：本法最敏感减少了非肾素原因引起的Ald的变化考虑到了血钾这个影响因素操作比较安全缺点试验进行起来比较繁琐,确诊试验注意事项,根
14、据当地实验室条件、患者依从性、费用等选择确诊实验 当患者患有未控制的高血压或充血性心力衰竭时，选择盐负荷实验及盐水输注实验时需慎重 行确诊实验期间建议服用对RAS系统无影响或影响较小的药物,原发性醛固酮增多症的分型定位诊断,PA亚型的诊断,所有诊断为PA的人都应行肾上腺CT，同时可以排除可能为肾上腺癌的大肿块当需要手术治疗时，应进行肾上腺静脉采血（AVS）诊断时年龄小于20岁，或者有PA家族史者，或者年轻时即发生脑血管事件者，应进行基因学检查，以排除GRA,原醛时CT可能的表现,双肾上腺正常 单侧大腺瘤 (1 cm), 单侧肾上腺单支增粗, 单侧微腺瘤 (1 cm), 双侧大腺瘤或微腺瘤 (或
15、两者同时存在),不同类型原醛的常见CT表现,醛固酮腺瘤：低密度结节 (通常直径 4 cm ，偶而直径较小,肾上腺CT,CT的局限性 当显示为双侧结节样改变或者正常时，易把小的APA误认为IHA 部分微腺瘤可能是局部肾上腺增生，此时不宜行单侧肾上腺切除术 大于40岁的人群中，无功能单侧大腺瘤常见，CT无法与APA区分 单侧的肾上腺增生区分率较低 对于小于1cm的腺瘤检测率较低 MRI不优于CT，不推荐,肾上腺静脉取血（AVS）,AVS是区分肾上腺单双侧病变最好的方法，为手术做准备 方法：采血开始前30分钟，开始静脉输注ACTH的情况下（50g/h），取双侧的肾上腺静脉血，测定Ald及皮质醇，可用
16、皮质醇的结果校正Ald 结果：两侧的Ald比值大于1:4，说明一侧Ald分泌增多小于1:3，说明两侧分泌增多介于两者之间，单侧或双侧病变 敏感性95%，特异性100%,肾上腺静脉取血（AVS）,注意：AVS操作较困难，应由有经验的放射科或介入科医生进行操作AVS为侵入性检查，若PA诊断不明确者不建议做防止出血及肾上腺梗死40岁以下以及很明确的单侧肾上腺腺瘤者不行AVS 若AVS失败：可重复做一次用盐皮质激素受体（MR）拮抗剂治疗参考CT等结果进行手术治疗其他试验：体位刺激实验，碘化胆固醇显像，18-羟肾上腺皮质甾酮测定,AVS vs CT,对单侧肾上腺病变 AVS敏感性及特异性 (95% an
17、d 100%) ，CT (78% and 75%). 更重要的是, CT 不能准确鉴别双侧病变，导致不恰当的治疗,治疗,治疗推荐,单侧PA（APA及UAH）者采用腹腔镜单侧肾上腺切除术，无法手术或不愿手术者，用MR拮抗剂治疗双侧PA者，采用MR拮抗剂治疗，首选螺内酯，依普利酮也可作为一个选择GRA者可采用小剂量的糖皮质激素治疗，纠正血压及血钾异常,围手术期注意事项：,术前应积极纠正低血钾和高血压，可用MR拮抗剂 术后可立即查血浆Ald和肾素活性，作为早期治疗的反应 术后第一天可停止补钾，停止螺内酯治疗，在可能的情况下逐渐减少其他降压药的剂量 除非低钾（3.0mmol/L），静脉液体应用生理盐水
18、，逐步加大钠盐的摄入，避免因低醛固酮水平引起的高血钾 一般高血压在16个月开始下降，至少3个月后可行氟氢可的松抑制试验看是否治愈,药物治疗,双侧病变者选择MR拮抗剂治疗，螺内酯作为基础，依普利酮作为可选药物 双侧病变包括：特发性双侧肾上腺增生（IHA），双侧APA，和GRA 有研究报道：IHA经单侧或双侧肾上腺切除后，高血压治愈率仅为19% 没有RCT证实药物治疗PA的有效性 肾功能不全时（GFR60ml/min.1.73m2），应用MR拮抗剂时，注意高血钾的风险，肾病IV期时，避免使用,MR拮抗剂,螺内酯 作为PA药物治疗的首选 很多临床研究证实了其在PA中的作用，半数病人但用可获得血压的良
19、好控制 剂量：12.525mg qd开始，逐渐加量至100mg/d 副作用：抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响如：男子乳房女性化，50mg/d时，有6.9%发生150mg/d时，有52%发生 加用双克、阿米洛利等可减少其副作用,MR拮抗剂,依普利酮 新型选择性MR受体拮抗剂，无抗雄激素样作用 在美国和日本用于原发性高血压以及心梗后心衰 有螺内酯60%的MR拮抗作用 半衰期短，25mg qd或bid开始 目前缺乏大型临床研究的证据 若螺内酯的副作用无法耐受时，可选择本药,用药剂量及注意事项：,安体舒通起始剂量 12.5 to 25 mg qd. 逐渐达到最大有效剂量， 最大量 100 mg /天. 依普利酮起始剂量 25 mg qd或bid. 如患者患慢性肾脏疾病 III 期(GFR 60 mL/min/1.73m), 安体舒通及依普利酮用药要慎重，因有高钾血症的风险。 IV期 患者应避免应用,谢谢,
