1、缺血性心脏病药物治疗 Drug Therapy of Ischemic Heart Disease,广州医学院 药理学教研室 Department of PharmacologyGuangzhou Medical College,张根水,Ischemic Heart Disease,心绞痛,稳定型心绞痛 Stable angina,不稳定型心绞痛 Unstable angina, UA,非ST段抬高心肌梗死 USTEMI,ST段抬高心肌梗死 STEMI,心肌梗死,IHD,ACS,Pathophysiology,损伤,血脂异常 高血压 吸烟，等,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,血滑平滑肌细胞,脂质
2、,Scavenger receptor,脂质,Atherosclerosis,Pathophysiology,Atherosclerosis,泡沫 细胞,脂质 条纹,斑块 前期,粥样 斑块,纤维粥 样斑块,复合 病变,十年,三十年,四十年,内皮功能障碍,Pathophysiology,冠脉痉挛因素：自主神经系统1、M受体；PGI2/TXA2失衡；血管内损伤、分泌功能减弱；Mg2+、H+离子失平衡。 冠脉血栓因素：内皮损伤；血小板聚集；TXA2/PGI2失衡；白细胞的作用。 侧支循环因素：腺苷；缺氧；细胞增生。,Coronary artery,Pathophysiology,机制：钙超载、氧自由
3、基、白细胞。 防治研究：氧自由基清除剂：SOD，黄嘌呤氧化酶抑制剂；抗中性粒细胞制剂；腺苷；钙拮抗剂或钙通道阻滞剂；细胞保护剂或膜稳定剂。,Ischemia reperfusion injury,Angina Pectoris,心绞痛发生的主要机制：心肌对氧的需求增加和冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧。 决定心肌氧耗的主要因素：基本代谢、心室壁肌张力、分钟射血时间、心率和收缩性。 心肌细胞摄取血液氧65-75%。 冠脉粥样硬化、血小板聚集、血栓形成是诱发重要因素。,Drug Terapy,抗心绞痛药物的基本作用：(1)舒张冠脉，增加心肌供血量；(2)舒张静脉，降低前负荷，或舒张动脉，降低后负荷，降
4、低心肌耗氧量；(3)抗血小板、抗血栓形成。 常用抗心绞痛药： 硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸甘油 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 钙拮抗药 硝苯地平,Nitroglycerin,药理作用：基本作用是松弛平滑肌，以松弛血管平滑肌的作用最明显。 (1)对血管的作用，能舒张全身静脉和动脉。(2)对心脏的作用。 抗心绞痛作用机制：(1)舒张动静脉，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。(2)选择性舒张心外膜的粗大血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管；(3)心肌血流重新分配，增加缺血区的血液供应。,硝酸甘油,Nitroglycerin,非缺血区,缺血区,狭窄的冠脉,主动脉,输送血管,阻力血管,Nitroglyceri
5、n,舒张血管的作用机制：硝酸酯类能在血管平滑肌细胞和内皮细胞中产生一氧化氮NO，NO激活鸟苷酸环化酶增加细胞内cGMP的含量，使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌。 体内过程：舌下含服易吸收 临床应用：各型心绞痛及心肌梗塞 不良反应及耐受性：多由血管舒张作用所继发（反射性心率加快）。,Nitroglycerin,硝酸酯类,NO,Myosin Light Chain,Pi,L-精氨酸,NOS,cNOS iNOS,Ach、BK,GC,GTP,cGMP,Other Nitrates,硝酸异山梨酯isosorbide dinitrate 作用机制与硝酸甘油相似，起效慢，维持时间较长。 适用于心绞痛和
6、预防和心肌梗死后心衰的长期治疗。 单硝酸异山梨酯 isosorbide mononitrate 作用及应用与硝酸异梨酯相同。,Nitrates,血管平滑肌生物转化作用减低； 血管平滑肌巯基生成受限； 血管超氧阴离子产生增加； 血管对交感神经递质反应性增加； 血管局部内皮素产生增多。 对策：间歇给药；补充N-乙酰半胱氨酸等巯基；联合用药。,Drug resistance,Beba Blocker,1受体选择性。 内源性拟交感活性。 膜稳定作用。 受体阻断作用。 卡维地洛直接扩血管作用及抗氧化作用。,Pharmacological character,Beba Blocker,药理作用：(1)阻断
7、受体使心肌收缩力减弱，心率减慢，降低心肌耗氧量；(2)增加缺血区的供血：心肌氧耗，非缺血区血管阻力心率，舒张期 氧自血红蛋白的解离； (3)扩大心室容积。 临床应用：用于治疗稳定及不稳定型心绞痛，对心肌梗塞也有效，但不宜用于变异型心绞痛（阻断受体冠脉收缩）。,Propranolol普萘洛尔,Nitroglycerin and Propranolol,普萘洛尔可取消硝酸甘油所致的反射性心率加快， 硝酸甘油却可缩小普萘洛尔所致扩大的心室容积，增强疗效，减少不良反应。,Calcium Blocker,抗心绞痛作用机制：(1)降低心肌耗氧量(钙内流使心肌收缩力减弱，心率减慢)；(2)增加缺血区的供血(
8、舒张冠脉)；(3)保护血管内皮功能；(4)保护缺血心肌；(5)抑制血小板聚集。 临床应用：对冠脉痉挛及变异型心绞痛最有效。也可用于稳定型及不稳定型心绞痛。,硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓,Calcium Blocker and Propranolol,硝苯地平(nifedipine)可引起反射性心律加快，与肾上腺素受体阻断药合用较理想。 肾上腺素受体阻断药与维拉帕米合用应注意对心脏的抑制和血压的下降。,Antiplatelet therapy,膜磷脂,环内过氧化物,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,血小板 聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,血管 COX 血小板,Aspirin,Ant
9、iplatelet therapy,TXA2合成酶抑制剂：达唑氧苯 抑制ADP活化血小板的药物：噻氯匹啶 升高血小板内cAMP水平的药物 1.磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫(潘生丁) 2.腺苷环化酶激活剂：前列环素( PGI2) 血小板糖蛋白(GPIIb/a)受体拮抗剂：阿昔单抗(abciximab);lamifiban;xemilofiban,心力衰竭药物治疗 Drug Therapy of CHF,广州医学院 药理学教研室 Department of PharmacologyGuangzhou Medical College,张根水,CHF,慢性或充血性心力衰竭（chronic or cong
10、estive heart failure, CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终未阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。 传统药物治疗以缓解症状为主，现代治疗注重防止并逆转心室肥厚，延长生存期，降低病死率和改善预后。,Drug Therapy,CHF,心功障碍 收缩舒张,输出量,神经激素,钠水潴留,血容量,静脉淤血,心肌1受体,收缩力 顺应性,心肌重构,回心血量,血管重构,血管收缩,阻抗 顺应性 后负荷,前负荷,Pathophysiology,CHF,收缩、舒张功能障碍以及血流动力学参数的改变。 心肌细胞凋亡apoptsis。 细胞外
11、基质extracellular matrix ECM。 心肌细胞骨架cytokeleton。 心肌重构remodeling。,Structure and Function,CHF,交感神经系统。 肾素血管紧张素系统。 AVP ET TNF- ANP NO PGI2 心脏肌钙蛋白troponin，P53蛋白，脂肪酸，免疫分子，两种调节系统的平衡与失衡。,神经体液,CHF,受体下调。 受体与G蛋白脱偶联。 腺苷酸环化酶活性下降。 心肌细胞内Ca2+量减少。 G蛋白偶联受体激酶GRKs。,Signal Transduction,CHF,强心苷类 地高辛 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利血管紧张素受体
12、拮抗药 氯沙坦 利尿药 氢氯噻嗪，呋塞米 受体阻断药 普萘洛尔 其他 (1) 钙拮抗药 氨氯地平(2) 非强心苷类正性肌力药 米力农(3) 其他血管扩张药 硝酸甘油,Drugs,Cardiac Glycoside,地高辛（Digoxin） 洋地黄毒甙（Digitoxin） 毛花苷丙 毒毛花苷K,地高辛,Digoxin对心脏药理作用,正性肌力作用：加强心肌收缩性，心肌收缩最高张力和最大缩短速率提高。 即负性频率作用； 对电生理特性的影响。,Digoxin正性肌力作用机制,机制：抑制Na+-K+-ATP酶，使心肌细胞内Na+Ca+，心肌收缩力加强。,NCE,NKA,AP,3Na+,2K+,K+i,
13、Ca2+i,Na+i,Digoxin其它方面药理作用,对神经激素的作用：兴奋交感、抑制RAAS。 收缩血管 利尿 CNS,Digoxin,体内过程：生物利用度60-80%，25%血浆蛋白结合率，部分氢化成二氢地高辛。 临床应用： 心功能不全：对不同原因引起的心功能不全，对症治疗效果有较大的区别。强心甙总体疗效明确。 心律失常：室上心律失常（心房纤颤、心房扑动）,Digoxin,不良反应：胃肠道反应；神经系统反应；心脏毒性：异位节律、房室传导阻滞、窦性心动过缓。 心脏毒性机制：明显抑制Na+-K+-ATP酶，导致细胞内失K+，膜电位减小，自律性增高，传导减慢而引起心律失常。,Digoxin,0.
14、5,1.0,1.5,2.0,2.5,治疗效应,毒性效应,血清地高辛浓度 (ng/ml),C,E,Digoxin,中毒救治：诱发因素低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。快速型心律失常补钾、苯妥英钠、利多卡因。缓慢型心律失常阿托品。地高辛抗体Fab片段。 药物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗剂、普罗帕酮提高血药浓度。,Other Glycosides,洋地黄毒苷digitoxin：作用与地高辛同，生物利用率高90-100%，作用持久T1/27天。 去乙酰毛花苷 deslanoside (西地兰)：CHF危急症状治疗用药，静注后10分钟见效。 毒毛花苷K strophanthin K：口服吸收少且不
15、规则，仅作静脉注射用。,ACEI,常用药物：卡托普利captopril、依那普利enalapril、西拉普利cilazapril、贝那普利benazapril、培哚普利perindopril、雷米普利ramipril、福辛普利fosinopril等。 治疗CHF作用机制：(1)抑制Ang转化酶的活性。(2)对血流动力学的影响。(3)抑制心肌及血管的肥厚、增生。,ACEI,ACEI作用示意图,Ang,Ang,AT1-受体,效应,ACE,促生长 促心肌肥厚,醛固酮,醛固酮受体,缓激肽,失活肽,抗血管增殖,糜酶,NO,PGI2,抗生长,ACEI,逆转重构肥厚的机制：(1)Ang促生长作用，引发心肌肥
16、厚，与PLC-IP3、PTK、MAPK通路有关。(2)原癌基因c-fos, c-jun, c-myc表达。 ACEI的临床疗效：缓解或消除症状，改善血流动力学变换和左室功能，提高运动耐力，改进生活质量，逆转心室肥厚，降低病死率。常利尿药、地高辛合用为治疗CHF的基础药物。,ACEI,首剂低血压 咳嗽 高血钾 低血糖 肾功能损伤 妊娠与哺乳 血管神经性水肿 味觉障碍、皮疹、白细胞减少。,Side Effects,AT1 blocker,氯沙坦losartan 缬沙坦valsartan 厄贝沙坦irbesartan 直接阻断血管紧张素与其受体结合，发挥拮抗作用。预防和逆转心血管的重构，降低病死率和
17、再住院率，不良反应少。,Diuretics,药理作用：排钠利尿，减少体液量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉充血、肺水肿及外周水肿。 临床应用：轻度者可单独应用，水肿明显者尤为适用；中度可联合用药，根据体重调节剂量；严重者可用高效利尿药。 注意事项：肾功能不良、肾衰者影响药物疗效。,Beta Blocker,美托洛尔metoprolol；卡维地洛carvedilol；比索洛尔bisoprolol 药理作用：阻断儿茶酚胺对心肌毒性作用；阻止症恶化。 临床应用：级CHF者，扩张型心肌病尤宜，久观察，小剂量，合并用药。 注意事项：严重心动过缓、左室功能减退、传导阻滞、低血压、支哮者慎用。,Calc
18、ium Blocker,短效药物（硝苯地平）：抑制心肌收缩力，激活神经-激素系统，不宜使用。 长效药物（氨氯地平）：作用缓，不伴有激活神经-激素系统，降低左室肥厚等作用，可长期应于治疗左室功能障碍伴有心绞痛、高血压者。,其它正性肌力药,磷酸二脂酶PDE抑制剂抑制PDE而明显提高心肌细胞内cAMP含量，提加心肌收缩性 米力农milrinone、维司力农vesnarinone等。 维司力农还能激活钠通道。 米力农短期静脉应用。,其他血管扩张药,硝酸酯类：扩张静脉，降低前负荷，适用冠心病肺楔压高的CHF患者。易耐药。 肼屈嗪：扩张小动脉，降低后负荷，但反射性激活交感神经及RAAS，用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。 硝普钠：扩血管，快速降低前后负荷，静滴维持用于肺水肿、高血压危象者。 哌唑嗪：扩张动、静脉，降低前后负荷。,
