1、全身性糖皮质激素临床合理应用原则,浙江大学医学院附属第二医院普内科 刘 进,肾上腺皮质,广泛的生理作用,一、 全身性糖皮质激素概况,可的松 （cortisone）,基因调控,肾上腺皮质激素 （adrenocortical hormones）, 糖皮质激素（glucocorticoids）氢化可的松（hydrocortisone）可的松（cortisone） 盐皮质激素（mineralocorticoids）醛固酮（aldosterone）去氧皮质酮（desoxycortone，desoxycorticosterone） 性激素（去氢异雄酮、雌二醇）,ACTH 调 节,皮质醇（甾核）,肾上腺皮质
2、激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents,全身性糖皮质激素类药物,Systemic glucocorticoid hormone drugs, GCs,是指经口服、肌注、静脉途径给药，致全身性作用的糖皮质激素药,ICS,局部用糖皮质激素类药物,皮肤科外用,眼科局部用药,local use of glucocorticoid hormone drugs,GCs 的生理作用（1）,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生 血糖、糖耐量、肝糖原 蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、尿氮 负氮平衡 脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水
3、和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用，保钠排钾高血压、水肿排钙增加、钙吸收减少骨质疏松 核酸代谢：诱导特殊mRNA合成（一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质）抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞等增高 ；抑制淋巴细胞 DNA 合成 淋巴细胞减少；促进淋巴细胞与嗜酸及嗜碱白细胞破坏 循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压应激反应 各种刺激 ACTH 和 GC 各种生理效应,GCs 的生理作用（2）,血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能 红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞等增高 ；抑制淋巴细胞 DNA 合成
4、 淋巴细胞减少；促进淋巴细胞与嗜酸及嗜碱白细胞破坏 循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压应激反应 各种刺激 ACTH 和 GC 各种生理效应,GCs 的生理作用（2）,二、 GCs的药理作用,1.抗炎作用,感染 或非 感染 因素,激活趋化因子刺激,PMN 炎 症 介 质 （急性）,血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞侵润,单核巨噬 细胞系统 （慢性）,炎 症 介 质 ,胶原物质增多 纤维组织增生, 组胺、TXs、LTs、 PGs、PAF、TNF-、 IL-1、4、13 ,NCF LCF ECF, TNF-、IL-16 IL-8、生长因子 ,阻断趋化 因子、阻
5、断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成、抑制释放、降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞和胶原成分,基因组机制 , 非基因组机制,GCs 作用机制特点, 基因组机制（经典途径） 起效慢、作用消减慢 小剂量即可有起效非基因组机制（非经典途径） 效应产生迅速（15分钟） 需较大剂量,两种机制的统一紧急情况：大剂量一般情况：中小剂量,2. 免疫抑制作用抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理能力抑制 T 淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的释放抑制各种介质，减轻免疫-变态反应所致的损伤可抑制抗体的合成或促进抗体的溶解可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补
6、体介导的免疫反应,治疗量 抑制细胞免疫 大剂量 抑制体液免疫,3. 抗毒素和抗休克作用高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩，使微循环血流动力学恢复正常，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 （MDF）的形成；抗炎、抗毒、免疫抑制的综合效果 4. 对某些细胞的雕亡作用,5. 脂质过氧化的抑制作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,甲强龙,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的,血液与造血系统： 皮质激素能刺激骨髓造血机能。 中枢神
7、经系统： 能提高中枢神经系统的兴奋性。 呼吸系统： 提高 2 受体功能、抑制 M 受体功能。 消化系统： 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,6.其他作用,（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证 （二）合理制订糖皮质激素治疗方案 （三）重视疾病的综合治疗 （四）监测糖皮质激素的不良反应 （五）注意停药反应和反跳现象,三、GCs 临床应用原则,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,糖皮质激素治疗性应用的基本原则,主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制 应用糖皮质激素要非常谨慎 正确、合理应用糖皮质激素的目的是：提高其疗效减少其不良
8、反应 正确、合理应用主要取决于以下两方面：一是治疗适应证掌握是否准确二是品种及给药方案选用是否正确、合理,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,抗炎、抗毒、抗休克,免疫抑制,肾上腺功能不足,对症治疗,替代治疗,Addison 病人,皮质激素依赖的病人遭遇应急,疾病治疗,过敏性疾病、自身免疫性疾病,糖皮质激素不会治愈疾病!,把握应用目的,1. 适应症、评估与整体方案的制定,糖皮质激素的选择,剂 量,使用的疗程,每天药物使用的时间及频率,是否要应用,疾病本身、生命本身,保护重要脏器：心肝脑肾肺眼,疗效评估,监测、避免和处理不良反应,具有较短的生物半衰期,没有或较少的盐皮质激素作用,对
9、HPA轴的抑制作用最小,2. 选择 GCs,+,+,具有较强的抗炎等药理学作用,+,靶组织浓度高、起效快,+,?,常用 GCs 的结构与特点,F,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加5倍,抗炎作用最强对 HPA 轴抑制肌肉毒性,基本结构,C17-OH 抗炎作用,GCs 的抗炎作用比较,人民卫生出版社药理学第五版 P. 289,GCs 对 HPA 轴的抑制,人民卫生出版社药理学第五版 P. 292,GCs 的水钠潴留作用,GCs 和肺受体亲和力比较,Baxter Rousseau Human foetal lung,常用糖皮质激素类药物比较,卫生部糖皮质激素类药
10、物临床应用指导原则- 2011,3. 选择起始剂量,50kg 强的松 mg 甲强龙(美卓乐)mg 低剂量： 0.5mgkg-1d-1 5 12.5 4 10 中剂量： 0.51.0mgkg-1d-1 50 40 60 高（大）剂量：1.0mgkg-1d-1 60 400 70 400 冲击剂量： 7.530.0 mg kg-1d-1 500 1200,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,强的松,剂 量,维持治疗量： 强的松10mgd-1以下, 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙（ 7.530.0 mgkg-1d-1 ）1000 mg溶于 5GS 25
11、0 500 ml 静脉滴注，qd，用 3 5次。,冲击疗法,甲基强的松龙是唯一可用于冲击治疗的糖皮质激素,疗程多小于 5 天 适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等 冲击治疗须配合其他有效治疗措施 可迅速停药 若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗,冲击治疗注意事项,（1）短程治疗疗程小于 1 个月。应激性治疗、结核性脑膜炎及胸膜炎。逐渐减量至停药。 （2）中程治疗疗程 3 个月以内。风湿热等。逐渐减量，维持量，停药。 （3）长程治疗疗程大于 3 个月。系统性血管炎、结节病。逐渐减量，维持量
12、，隔日给药，停药。 （4）终身替代治疗适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症。,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,4. 选择疗程,短期治疗概念的定义,疗程数天或不到 1 个月.,最佳剂量 +/- 1 mg /kg/天.,8 AM 一次服用.,可快速减量以较快撤药,如果感染，+ 抗生素或者抗病毒治疗,短期疗程,不要太晚,短期治疗的 3 L,不要太低,不要太长,短期治疗适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。,疗程 13个月以内 适用于病程较长且多器官受累性疾病, 如风湿
13、热等 生效后减至维持剂量 停药时需要逐渐递减,中程治疗,长期治疗,加用钙剂和二磷酸盐预防骨质疏松,大于个月.,停药 : 每 10 天减少 10 % 的剂量,维持治疗可采用每日或隔日给药,长疗程适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病，如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。,5. GCs 的撤药症候群及防治, 撤药症候群包括与撤减 GCs 有关的主观和客观的所有表现 停药反应：长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药 1 2 年内遇紧急情况出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性
14、肾上腺皮质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似肾上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗为主，辅以补液、抗休克及对症治疗, 反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗 戒断综合征：精神上或症状上的激素依赖性，临床上既 无原发病的复发表现，也无 HPA 轴的抑制依据。 有些 HPA 轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使有正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质功能不全的状态, 正确判断原发病的活动抑或 HPA 轴的功能抑制非常重要 停药需缓慢地减量，不可骤然停药 予适当的鼓励和消除顾虑 必要情
15、况下需补充生理剂量的激素或停药后 1 年内应激情况下投予足量的 GCs 停用 GCs 后连续应用 ACTH 7 天,GCs 撤药症候群防治,1.对糖皮质激素类药物过敏； 2.严重精神病史； 3.癫痫； 4.活动性消化性溃疡； 5.新近胃肠吻合术后； 6.骨折； 7.创伤修复期； 8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,9.严重高血压； 10.严重糖尿病； 11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）； 12.活动性肺结核； 13.较严重的骨质疏松； 14.妊娠初期及产褥期； 15.寻常型银屑病。,6. 尽量避免使用糖皮质激素的情况,四
16、、GCs 不良反应及其并发症的防治,1. 医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、 向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以治疗 2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生 较难发现，提高警惕 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素
17、的用量,3. 消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被发现） 尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过 3 个月以上时，此并发症的机会明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等 4. 心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理,5. 骨关节并发症 因GCs能促进骨基质蛋
18、白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并给予及时处理,6. 精神神经症状 可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失常等 亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高 偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变 故除尽量减少激素用量外，可服镇静
19、剂，癫痛发作时宜用抗癫痫药物，如苯妥英钠等予以治疗 7. 延迟伤口愈合 8. 抑制生长发育 骨骺、软骨的增殖受抑制 成骨细胞和新骨形成受抑制 9. 对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形 是弱的致畸药,10. 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张、多毛 11. 眼青光眼，白内障, 应注意与药理剂量相关的不良反应 应注意与疗程长短相关的不良反应,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,GCs 副作用严重程度的评估,1.内分泌系统疾病：肾上腺皮质功能减退症、各种危象（肾上腺、垂体危象、甲状腺危象等）的抢救；重症亚甲炎、Graves眼病等 2.风湿性疾病和自身免疫病：达200余种，尤其是弥漫性结缔组织疾病，如红斑狼
20、疮、类风关、干燥、多发性肌病/皮肌炎等 3.呼吸系统疾病: 哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等 4.血液系统疾病：自溶贫、ITP 和作为白血病、淋巴瘤等联合化疗方案组分之一 5.肾脏系统疾病：原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾炎等,五、 GCs 临床应用范围,6.严重感染或炎性反应：中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重症肺炎等若伴有休克、脑病或其他与感染有关的器质性损伤等；严重病毒性疾病也可用糖皮质激素辅助治疗 7.重症患者（休克）：可用于治疗各种原因所致的休克，但须结合病因治疗和抗休克治疗；急性肺损伤，急性脑水肿等。 8
21、.异体器官移植：用于异体组织器官移植排斥反应的预防及治疗；异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗 9.过敏性疾病：过敏性疾病种类众多，涉及多个专科，许多疾病如严重的荨麻疹等，需要糖皮质激素类药物治疗。 10.神经系统损伤或病变：如急性视神经病变（视神经炎、缺血性视神经病变）、急性脊髓损伤，急性脑损伤等。 11.慢性运动系统损伤：如肌腱末端病、腱鞘炎等。 12.预防治疗某些炎性反应后遗症：可预防某些炎性反应后遗症及手术后反应性炎症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等,1. 严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用，如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。 2. 冲击疗法需具有主治医师以
22、上专业技术职务任职资格的医师决定 3. 长程糖皮质激素治疗方案，需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定。 4. 先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。,卫生部糖皮质激素类药物临床应用指导原则- 2011,六、 GCs 临床应用注意事项, 全身性糖皮质激素可起全身性生理和药理作用，作用谱广，不良反应亦大，故 必须严格掌握其适应症。 往往是用药容易、过程艰难、停药更难在整个使用过程中，应遵循使用原则，力争做到获得最大有效（获利），附带最小损害（减弊）。,小 结,经验、指南,实践、领会, 医术、艺术, 炉火纯青,主要参考资料,谢 谢,
