1、糖皮质激素的合理使用,安徽省立医院内分泌科 叶山东,一、糖皮质激素概述,是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用，称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的作用最早为人们所认识。 目前糖皮质激素包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物。 人工合成激素与皮质醇的区别：抗炎作用增强，盐激素样作用减弱。 化学合成的糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。,一、糖皮质激素概述,糖皮质激素为维持生命所必需,对蛋白质、糖、脂、水电解代谢及多种组织器官的功能有重要影响。 超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作
2、用,临床应用非常广泛。 临床过度或不合理地或不正确地糖皮质激素用于治疗某些疾病也十分普遍。因其不良反应严重,与这类药物有关的并发症应予以高度重视。,糖皮质激素的调节,二、糖皮质激素的生理生化作用,糖代谢：促进糖原异生；增加肝糖原和肌糖原含量；抑制肌肉和脂肪组织对糖的摄取和利用 蛋白质代谢：促进组织（除肝脏）蛋白质分解、抑制蛋白质合成，升高血中氨基酸水平，导致负氮平衡 脂肪代谢 ：激活外周四肢皮下脂肪的酯酶，促进其脂肪分解，血脂肪酸升高。,二、糖皮质激素的生理生化作用,水电解质：较弱的盐皮质激素样潴钠排钾的作用-低血钾；弱的促进尿钙排泄的作用。 允许作用：机体内的一些激素或生物活性物质发挥其作用
3、需有适当的糖皮质激素存在，此即糖皮质激素的“允许作用”，主要为肾上腺素和胰高糖素。 其他：高剂量或高浓度血糖皮质激素除上述作用增强外，还表现为：“四抗”。,三、药理作用,糖皮质激素的药理作用主要可归纳为“四抗”，即抗炎、抗免疫、抗毒素和可休克作用。 此外，糖皮质激素对血液与造血系统（如升高白细胞，促进骨髓造血等） 、中枢神经系统等也有广泛的影响。,（一） 抗炎作用,糖皮质激素本身并无抗菌作用，但对各种化学物质、机械、病原体、变态反应等引起的炎症过程有抑制作用 增加血管张力，降低血管通透性，拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用，减轻局部充血，减少白细胞和体液渗出 稳定溶媒体膜，减少组织蛋白酶和水解
4、酶释放，减少组织分解和炎性介质释放 抑制中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集,（一） 抗炎作用,抑制磷脂酶A2的活性，减少膜磷脂向花生四稀酸的转化，而花生四烯酸是很多炎性介质如前列腺素、白三稀，血小板活化因子的生物合成前体 抑制白介素，肿瘤坏死因子，干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放 抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生，阻碍胶原沉积，抑制肉芽组织形成,（二）免疫抑制作用,糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用，包括防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应。 减少T淋巴细胞、单核嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力。 并抑制白介素的合成和释放，
5、从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。 小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞的过程，减少抗体生成，抑制体液免疫。 可用于治疗许多与免疫反应异常有关的疾病。,（三） 抗毒素作用,糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少应激刺激所引起的缓激肽、前列腺素等的产生量，还能减轻内毒素对机体的损害。,（四）抗休克作用,较大剂量能抑制肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素、血管紧张素、5-羟色胺和钙离子的收缩血管作用，改善微循环。 还能稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子形成减少 抑制炎症反应，降低血管通透性，减少渗出。 尤其是感染性休克（肾上腺皮质功能相对不全，糖皮质激素抵
6、抗：稳定血流动力学，缩短休克逆转时间，提高器官灌注）和过敏性休克。,（五）其他-解热作用,GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。不作为常规退热剂。,四、分类与常用药物,它们的磷酸钠盐及琥珀酰钠盐为水溶性制剂，可用于静脉注射或肌内注射剂。混悬剂吸收缓慢，关节腔内注射可维持约1周。 糖皮质激素在体内的分布，以肝中最多，血浆次之，脑脊液、胸水、腹水再次之，肾和脾中分布少。 可的松和泼尼松需在肝内分别转化成氢化可的松和氢化泼尼松才有生物活性。,四、分类与常用药物,血浆半衰期是指药物的血浆浓度
7、下降一半的时间,其长短在多数情况下与血浆浓度无关,它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。 糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。 短效激素包括:氢化可的松、可的松。中效激素包括:强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括:地塞米松、倍他米松等。,表1 常用糖皮质激素类药物的特点,常用糖皮质激素类药物的特点,五、临床应用原则,糖皮质激素适应证较多，药物种类也比较多，临床使用时应全面评价其使用的合理性如使用糖皮质激素治疗感染性疾病，因在短期能迅速抑制一些炎症反应，可以收到很好的“疗效”如降低体温，改善症状，因此有些医生经常使用糖皮质激素来治疗感染，以期良好的治疗效果
8、，但实际上这对患者的痊愈是没有帮助的，尤其是病毒性感染，只有在感染造成的炎性反应非常严重以至于威胁到患者生命的情况下如感染性休克，才可以短期大剂量使用糖皮质激素缓解症状。,五、临床应用原则,长期使用糖皮质激素治疗慢性疾病如一些自身免疫病则应注意合理利用内源性糖皮质激素分泌的昼夜节律，在正常情况下人体内皮质激素浓度在清晨最高，清晨服用糖皮质激素类药物，可以使外源性和内源性皮质激素在血液中浓度变化同步，可减少对下丘脑-垂体前叶的反馈性抑制，减轻对自身肾上腺皮质的抑制。糖皮质激素在不同情况下，使用的目的、治疗的对象不同，方法和疗程不同，应根据具体情况执行。,（一）替代疗法或补充疗法,慢性肾上腺皮质功
9、能减退症（原发或继发） 需终生服用生理替代剂量的肾上腺皮质激素。对未发生应激状态的患者，氢化或醋酸可的松20 30mg/ d，或可的松2537.5 mg/d，清晨服用一日量的2/3，另1/3在下午服用。 如临床无氢化或醋酸可的松，也可采用等效剂量的泼尼松（5mg7.5mg/d)替代。,（一）替代疗法或补充疗法,对急性肾上腺皮质功能减退症患者或慢性患者在发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约200300mg/d，并应采取相应的措施。,（一）替代或补充疗法,肾上腺酶系缺陷所致的肾上腺增生症 酶系缺陷 糖皮质激素合成分泌 ACTH肾上腺增生，合成分泌盐皮质激素和性激素异常 应长期使用生理剂量的糖皮
10、质激素。可用氢化或醋酸可的松，于上午服用全日量的2/3，傍晚服用1/3。如用地塞米松，每日1次。可补充体内不足的糖皮质激素，抑制促肾上腺皮质激素的分泌和肾上腺的增生。,（二）冲击疗法,过敏性休克、感染性休克、严重哮喘持续状态、器官移植抗排异反应、恶性突眼、重症肌无力等症 采用短程大剂量突击疗法，即静脉给予大剂量糖皮质激素，（如强的松龙)每日数百以至1000mg，疗程35d，并应采用相应的治疗措施。 对中毒性或感染性休克休克，需与抗菌药物联合应用，且剂量宜大，用药要早，通常突击使用，产生效果后逐步减量至停药。 对过敏性休克，应首先用肾上腺素，随后合用糖皮质激素。,（三）中程疗法,肾病综合征【（如
11、沷尼松每日2mg/kg，总量不超过60mg，分3次口服。若4周内尿蛋白转阴，至少巩固2周开始减量，改为隔阴日2mg/kg晨顿服，继用4周，以后每24周减2.55mg，直至停药】、狼疮性肾炎、恶性浸润性突眼、亚急性甲状腺炎等一些较严重的疾病采用中程疗法，即应用药理剂量的人工合成制剂进行中程治疗，如每日口服泼尼松12mg/ (d.Kg)，奏效后减至维持量，疗程812周或根据病情适当调整。,（四）长程疗法,类风湿性关节炎、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮等慢性疾病常需采用长程疗法，病情稳定后应尽可能采用小剂量，病情好转时即减量，宜每日上午服1次或隔日上午服1次中效制剂，以减轻对下丘脑-垂体-肾上腺轴
12、（HPA）的抑制作用。病情稳定后给予维持剂量。,六、适应证,鉴于糖皮质激素的多个药理作用，应用非常广泛（几乎涉及所有学科，尤其内科各专业），主要包括以下几方面： 原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症 主要应用生理剂量的氢化可的松或可的松作替代治疗。 糖皮质激素合成所需酶系缺陷所致的各型肾上腺增生症 包括21-羟化酶缺陷，17-羟化酶缺陷，11-羟化酶缺陷等，主要补充体内不足的糖皮质激素，抑制促肾上腺皮质激素的分泌。,六、适应证,自身免疫性疾病 如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和原发性肾病综合征等。糖皮质激素只能缓解症状不能根治，须采用
13、综合治疗。 过敏性疾病 如严重支气管哮喘、过敏性休克、血清病、药物性皮炎等用其他药物治疗无效者，加用糖皮质激素可缓解症状达到治疗效果。,六、适应证,器官移植排异反应 宜与其它免疫抑制剂合用。 血液病 如急性白血病、淋巴瘤和再生障碍性贫血等，可改善症状但效果不持久。 炎症粘连及疤痕形成 如结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、风湿性心瓣膜炎等，早期应用糖皮质激素可防止组织过度破坏、粘连及疤痕形成造成的功能障碍。,六、适应证,严重感染如中毒性感染或伴有休克者，应用糖皮质激素作辅助治疗，可迅速缓解严重症状，但必须合用有效而足量的抗菌药物。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，仍需继续使用抗菌药物直到感染完全控制
14、。对严重病毒感染，可采用糖皮质激素，否则不宜应用。 眼科疾病 眼前部炎症（结膜炎、角膜炎、眼前段组织炎症等）只需局部给药，眼后部炎症（视网膜炎和视神经炎等）则需全身用药。角膜溃疡禁用。,六、适应证,一些皮肤病如神经性皮炎和小范围接触性皮炎可局部给药；较严重的皮肤病如天疱疮及剥脱性皮炎等需全身给药。 其他:溃结、结节病、甲亢危象、恶性突眼、亚急性非化脓性甲状腺炎、脑水肿、肾病综合征、痛风急性发作期和高钙血症。,七、主要不良反应,静脉迅速给予大剂量（避免静脉注射氢化可的松）可发生全身性的过敏反应，包括面部、鼻粘摸、眼睑肿胀，荨麻疹，胸闷，气短，喘鸣等。 长期用药可引起医源性皮质醇增多症表现为向心性
15、肥胖、满月脸、水牛背、多毛、痤疮、低血钾、肌肉萎缩无力、浮肿、高血压、高血脂、高血糖、易受感染及骨质疏松等，一般不需特殊治疗，必要时加用对症性治疗措施。,七、主要不良反应,长期用药可引起医源性肾上腺皮质功能不全。一旦减量过快，突然停药或停药后半年内遇到严重应激情况，可发生肾上腺危象，表现为肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克等症状。采用激素间歇用药，并注意停药措施和逐渐减量，可能避免发生这类不良反应。,七、主要不良反应,诱发或加重感染这是糖皮质激素的主要不良反应。长期应用能降低机体的免疫功能，常诱发继发性感染，或使机体内潜在感染病灶（如肺结核）扩散，多见于病程较长、病情严重、体质虚弱者如白血
16、病、再生障碍性贫血、肾病综合征、结缔组织病等长期应用糖皮质激素类药物治疗的过程中。用于急性病毒感染，常可使病变扩散。,七、主要不良反应,可诱发消化道溃疡、出血和穿孔等 糖皮质激素可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧消化性溃疡，糖皮质激素也能掩盖溃疡的初期症状，以致出现突发出血和穿孔等严重并发症。在合用其他有胃刺激作用的药物（如阿司匹林和潘生丁等）时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。常见恶心、呕吐、嗳气、反酸、气胀、腹上区不适、腹痛等。,七、主要不良反应,可出现精神症状，如欣快感、激动、失眠或烦躁等症状，也可表现为抑制或诱发精神病。在泼尼
17、松用量达每日40mg或更多，用药数日至2周即可出现。儿童大剂量时可引起惊厥，可用苯巴比妥或苯妥英对抗之。,七、主要不良反应,白内障 糖皮质激素能诱发白内障（多为晶体后囊下浑浊，称为糖皮质激素性白内障），全身或局部给药均可发生。白内障的产生可能与糖皮质激素抑制晶状体上皮钠-钾泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关；也有认为生长因子影响晶体上皮细胞分化有关。,七、主要不良反应,青光眼糖皮质激素还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生，眼内压升高的原因可能是由于糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀，阻碍房水流通所致。,七、主要不良反应,妨碍外伤或手术后创口及胃、十二
18、指肠溃疡的愈合。与糖皮质激素的负蛋平衡有关。 抗生长激素的作用，引起蛋白质负氮平衡，儿童长期应用，生长可受到抑制。,七、主要不良反应,新骨的形成受阻碍，活动性成骨细胞减少，骨吸收增加，致骨质疏松。超过50%使用糖皮质激素的患者出现骨质疏松，并导致骨折机会增加。即使停药后2年，其骨折的机会仍是增加的。 股骨头坏死：应用激素治疗的SARS患者53.5%，占非创伤性股骨头坏死50%。机制不明。防治药物：他汀类、抗血小板、中药。,七、主要不良反应,高血压：水钠潴留；外周阻力增加；心排量增加。 糖尿病：皮质醇可促进肝糖异生并拮抗胰岛 素对糖代谢的作用，致糖耐量异常，大部分为IGT，约20%表现为糖尿病即
19、类固醇性糖尿病，病情一般较轻。,八、注意事项,反跳现象：长期应用糖皮质激素治疗时，症状已控制，若药物减量过快或突然停药，原有疾病的症状可能迅速复发或加重，称为“反跳现象”。如恢复糖皮质激素的用量和治疗，反跳症状可缓解，待症状完全控制后，再逐渐减量药物乃至停药,八、注意事项,停药综合征：应用大量糖皮质激素治疗突然停药后，可出现情绪消沉、发热、恶心、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛与肌强直等症状，称为“激素停药综合征”，若发生可再用激素治疗，症状缓解后再缓慢减量和停药。激素停药综合征甚至可发生于停药一年之后。,八、注意事项,妊娠期用药：糖皮质激素可通过胎盘，人类使用药理剂量糖皮质激素可增加胎盘功能不
20、全、新生儿体重减少或死胎的发生率。 哺乳期用药：糖皮质激素可由乳汁中排泄，乳母不应接受药理性大剂量。生理剂量或低药理剂量对婴儿一般无不良影响。,八、注意事项,小儿用药：小儿应慎重长期使用，如确需长期应用，应采用短效或中效制剂，并应密切观察。用药剂量应按疾病的严重程度和患儿对治疗的反应而定。 老年人用药 老年患者更易引起或加重高血压和骨质疏松,慎用。,八、注意事项,慎用于：心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定和有精神病倾向、全身性真菌感染、青光眼、眼单纯性疱疹、高脂蛋白血症、高血压、骨质疏松、胃溃疡、胃炎或食管炎、肾功能损害或结石、结核病等患者,八、注意事项,禁用于：严重的精神病史，活动性胃
21、、十二指肠溃疡，新近胃肠吻合术后，较重的骨质疏松，明显的糖尿病，严重的高血压，以及未能用抗菌药物控制的病毒病毒感染、细菌和霉菌感染、单纯疱疤疹性角膜炎、角膜溃疡、及接种牛痘、,特殊情况例外。 当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般来说，当病情危急时，虽有禁忌证存在，又非使用激素不可时可考虑使用，而当危急情况一旦过去，即应尽早停药或减量。,九、皮肤局部外用,皮肤外用 糖皮质激素类药物外用可降低毛细血管的通透性，减少渗出和细胞浸润，具有抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗增生等作用。 主要用于过敏性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、严重牛皮癣、接触性皮炎、特异性皮炎、神经性皮炎及天庖疮 糖
22、皮质激素外用软膏、霜剂可使皮炎和湿疹症状得到很大的缓解，皮疹可以消退，临床上使用很常见。 常用的药物有皮炎平、氟轻松、皮康王、尤卓尔、派瑞松、去炎松、艾洛松、恩肤霜、乐肤液等。,九、皮肤局部外用,但皮肤外用一般涂布的面积不宜过大，用药时间不能太长，一般一周总量不应超过20克（指各种制剂）。 局部长期大量使用激素类药膏也会出现不良反应：用药部位可出现程度不同的皮肤萎缩、变薄，毛细血管扩张、皮肤潮红或产生淤点、淤斑，皮肤干燥、发黑或呈鱼鳞病样变化，出现脱发、局部多毛、色素改变、激素性粉刺、容易发生皮肤感染、口周皮炎等等。 甚至导致系统性全身副作用如高血压、骨质疏松和糖代谢紊乱等。,十、吸入给药,吸
23、入给药：通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较少；通过消化道和呼吸道吸收进入血液的药物大部分被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物。,十、吸入给药,目前临床上常用的吸入型糖皮质激素有3种 气雾剂 干粉吸入剂：包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等。一般而言，使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便，吸入下呼吸道的药物量较多。糖皮质激素气雾剂和干粉吸入剂通常需连续、规律地吸入1周后方能奏效。 溶液：布地奈德溶液经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高、起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。,十、吸入给药,吸入糖皮质激素比口服或静脉用糖皮质激素不良反应少很多,但长期应用仍可能出现以下一些局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部、选用干粉吸入剂或加用储雾罐可减少上述不良反应。 吸入糖皮质激素后的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中丙酸替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。,祝各位: 学习好，身体好，工作好！身体健康、工作顺利！,
