1、糖皮质激素在风湿病中的应用,辽宁医学院附属第一医院高 薇,风湿性疾病的药物治疗,非甾体类抗炎药 糖皮质激素 改善病情的抗风湿药,历史的回顾,1942年化学家从肾上腺皮质中提取纯化28种甾体类化合物,其中包括可的松、氢化可的松 1949年Hench 首次报道应用可的松治疗RA，1950年获诺贝尔医学奖 近50年风湿病治疗实践证明：糖皮质激素是最强大的抗炎药物，同时也是把“双刃剑”,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的合成与分泌,合成部位：肾上腺皮质束状带 正常分泌量：皮质醇1020mg/日 分泌方式：呈脉冲式分泌 分泌规律：具有昼夜节律性,糖皮质激素的分泌调节HPA轴,下丘脑 HPA轴调节GC在基
2、础和应激 (-) 时的释放。(-) 应激包括：寒冷、运动、感染垂体 及手术等。ACTH HPA轴对负反馈敏感，长期 负反馈可引起肾上腺皮质萎缩，肾上腺 (-) 钝化下丘脑垂体肾上腺反应，在给予ACTH或在应激情GC 况下，不能分泌足够的GC。,糖皮质激素的药代动力学特点,一、糖皮质激素类药物的吸收与转运,吸收：口服、注射和局部给药吸收都很好。 转运：GC 结合蛋白（80）白蛋白（10） 靶器官游离（10）,二、糖皮质激素类药物的代谢和排除,代谢：部位肝脏方式羟化、氧化、还原和结合 排除：部位 尿中粪便和胆汁方式 肝脏转化后的代谢产物（主要）原形（少量）,三、半衰期和生物效应,对比不同GC药物需
3、考虑的药理因素 消除半衰期：血浆中药物浓度降低一半所需要的时间 效价强度：获得特定效应时的药物浓度 生物活性持续时间：,常用糖皮质激素类药物比较,特殊情况下的药代动力学特点1,肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙转化，但同时亦可减少它的清 除，总的效应是强的松龙的浓度增加。 肾脏疾病 GC在慢性肾功能不全病人中浓度增加。 老年人 肝脏与肾脏对GC的清除与年龄成反比 甲状腺机能亢进 由于吸收减少，肝清除增加，结合及游离的强的松龙浓度均减少。,特殊情况下的药代动力学特点2,妊娠 胎盘可将强的松龙转化为无活性的强的松，母体血 与脐带血强的松龙的浓度之比为10：1；地塞米松 可顺利的通过胎盘，母体
4、血与脐带血药物浓度相似。哺乳 强的松与强的松龙在乳汁中的浓度较低，不到新生 儿内源性皮质醇浓度的1/10。,糖皮质激素的生理作用,一、对物质代谢的影响,对糖、蛋白质和脂肪代谢的影响 1、糖代谢 ：促进糖异生，抑制葡萄糖的利用及氧化分解，促进肝糖输出，使血糖升高、糖耐量异常。 2、蛋白质代谢：促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。 3、脂肪代谢：升高胆固醇，脂肪重新分布,一、对物质代谢的影响,对水盐代谢的影响 1、对离子的影响：贮钠排钾，促进钙磷的排除。 2、对水代谢的影响：促进肾远曲小管及集合管对水的重吸收，引起水钠潴流。,二、对组织器官的影响,对循环系统的影响 1、增强血管平滑肌
5、对儿茶酚胺的敏感性，抑制前列腺素的合成，降低毛细血管的通透性血压升高。 2、增强心肌收缩力。,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制 抗毒素作用 抗休克作用 其他作用,一、抗炎作用,对炎症调节因子的作用 1、刺激脂皮质激素的合成抑制COX-2 前列腺素 2、影响细胞因子的产生抑制炎性细胞因子的产生：IL-1、TNF-、IL-2、INF-IL-3、IL-6促进抑炎性细胞因子的产生：IL-4、IL-10、TGF- 3、抑制黏附分子的表达如ICAM-1、VCAM-1等 4、对其他炎症调节因子的影响：降解缓激肽,抑制iNOS,抑制IL-8、MCP等趋化因子的产生等,一、抗炎作用,对炎症调节细胞的影响
6、细 胞 作 用 嗜中性粒细胞 促进其从骨髓释放，减少凋亡延长生存时间，减慢在血管内的迁移及向炎症部位的运输造成数目增加，但 吞噬作用和杀菌活性不变。 单核/巨噬细胞 循环及炎症部位数目减少，吞噬作用和杀菌作用降低，抑制抗原提呈，减少细胞因子和花生四烯酸的释放。 淋巴细胞 数目减少，移动减少，抑制其增殖和激活， 对Ig的合成 影响不大。 嗜酸性粒细胞 增加凋亡，数目减少。 嗜碱性粒细胞 数目减少，抑制迁移，减少组胺、白三烯等介质的释放。,二 、免疫抑制作用,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原； 抑制抗原抗体反应，阻抑肥大细胞脱颗粒及介质的释放； 抑制成熟淋巴细胞DNA和蛋白质合成，干扰淋巴细胞在抗原作用
7、下的分裂和增殖； 大剂量GC对抗体生成细胞有抑制作用，减少自身免疫性抗体的产生； 阻碍多种补体成分附着于细胞表面。,三、抗毒素及抗休克作用,提高机体的应激能力 改善循环灌注不良 稳定溶酶体膜 减少内源性致热源的释放,四、其他作用,对血液及造血系统的作用：刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，缩短凝血时间； 对生长发育的作用： 对骨骼的影响： 对神经、精神行为的影响,糖皮质激素抗炎及免疫抑制 作用机制,一、基因水平的调控,直接转录调控：GC 与靶细胞胞浆中的GR结合 形成激素-受体复合物 进入细胞核与GC反应元件结合 促进或抑制靶基因的转录。 1、激活抗炎蛋白的基因转录：IL-10、IL
8、-1受体拮抗剂等； 2、抑制炎症相关蛋白的基因转录：TNF-、GM-CSF、IL-1、IL-6、IL-11；MIP、IL-8；ICAM-1、VCAM-1；iNOS、COX-2等。,一、基因水平的调控,间接转录调控GC-GR复合物作用于转录因子，影响转录因子的活性，对炎症基因的转录进行调控。 1、抑制NF-B的激活； 2、抑制AP-1的活性。,一、基因水平的调控,转录后水平的调控在炎症蛋白翻译时通过降低mRNA的稳定性，减少炎症蛋白的合成。如TNF-、GM-CSF、COX-2的调节都可以在转录后水平进行。,二、非基因水平的调控,非受体依赖机制：主要通过调节细胞质内钙离子信号及Na+/H+，稳定胞
9、质的PH值来实现的，只有激素用量超过相当于泼尼松200mg时，GC才通过这种机制发挥快速作用。 经典受体依赖而非转录机制：对eNOS、EGF激活及对磷脂酶A2快速抑制通过此种机制实现。 非经典受体依赖机制：通过于胞膜受体（mGR)结合而发挥作用，RA、SLE患者单核细胞、B淋巴细胞mGR。,糖皮质激素在风湿病中的应用原则,糖皮质激素的给药原则,严格掌握适应征 注意禁忌症 适当的疗程 合理的给药时间及给药方法 适当的种类 合适的剂量,适应证,一、首选激素治疗的CTD有 SLE 成人Still病 PM/DM 风湿性多肌痛（PMR） 大动脉炎 复发性多软骨炎,适应证,二、主要用激素治疗的CTD有 硬
10、皮病 血管炎（如：WG、PAN等） 混合性结缔组织病（MCTD）,适应证,三、可用激素治疗的CTD 有 RA AS BD SS合并脏器受累 纤维肌痛综合征（FS）,禁忌证,绝对禁忌证 1、既往病史中有对激素严重过敏反应； 2、抗生素不能控制的严重感染性疾病。 相对禁忌证 1、糖尿病； 2、高血压； 3、结核感染； 4、银屑病； 5、精神病史； 6、活动性溃疡,糖皮质激素的疗程,大剂量冲击 短程疗法 中程疗法 长程疗法,大剂量冲击,用于抢救危重病人如狼疮危象等 冲击疗法的3Ls原则： 不要太晚 不要太低（剂量） 不要太长（时限） 用法：0.51g甲强龙稀释于100250ml生理盐水中缓慢静脉滴注
11、（至少60min)，连用3天。 注意事项：严密观察心血管症状。,短程疗法,适用于中毒症状较重，机体过敏反应较强，可造成严重器质性损害者。如结核性胸膜炎、剥脱性皮炎等。 疗程：约为1个 月。,中程疗法,适用于某些病程较长，病变广泛伴多器官损害的疾病。如急性风湿热等。 疗程：不超过23个月,长程疗法,适用于反复发作性、累及多器官的慢性疾病。例如SLE、PM/DM等 剂量的大小主要根据病情而定。 疗程：需半年至一年，甚至更久。治疗时间要以病情得到控制为准。,糖皮质激素的疗程,方 法 疗 程 减 量 冲击疗法 35天 可以突然停药 短程疗法 约为1个月 治疗时间10d可以突然停药 中程疗法 不超过23
12、个月 分治疗阶段和减量阶段 长程疗法 半至一年或更久 分治疗阶段减量阶段和维持阶段 注：因激素的治疗目的不同，疗程长短不一，原则是俞短俞好。,给药时间及方法1,1 每日给药法多用于风湿病的初始治疗，每日晨间6-8时一次口服。 2 分次给药法多用于急性期重症病人或每日给药不能控制的病人，一日多次给药可达到最佳的抗感染和控制病情活动的效果，一般每日总量分为23次口服，病情稳定及剂量撤减后，可以调整为每日晨顿服。,给药时间及方法2,3 隔日给药法多用于需糖皮质激素维持治疗的慢性病例，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，常用药物：中效制剂如泼尼松或泼尼松龙。 4 间歇给药法适用于慢性疾病经系统用药
13、治疗，病情已获控制而仍需糖皮质激素巩固治疗者，可每周服34天（剂量相当于一周总量），停药43天。不同给药方法对HPA轴的抑制程度：一日多次给药每早单剂量给药隔日给药。,药物种类的选择,药物选择原则 患者的病情 药物的抗炎作用 水钠潴留作用 与受体的亲和力 药代动力学特点 对HPA的抑制程度 价格和剂型 理想的药物：作用时间长、疗效好、副作用相对较轻的制剂。,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素的水钠潴留作用,药 物 水钠潴留作用 潴钠 氢化可的松 2 高血压 强的松 2 水肿 强的松龙 1 心力衰竭 甲强龙 0 排钾 倍他米松 0 肌无力 地塞米松 0 代谢性酸中毒,糖皮质激素与蛋白的结合作用,
14、GC 转运蛋白 白蛋白氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 100 地塞米松 100,糖皮质激素与受体的亲和力,GC 受体亲和力氢化可的松 100强的松 5强的松龙 220甲强龙 1190倍他米松 710地塞米松 540,糖皮质激素的半衰期,药物 血浆半衰期 生物半衰期 （ min ） （ h ） 短效药物氢化可的松 90 812 可的松 30 812 中效药物泼尼松 200 1236泼尼松龙 200 1236 甲泼尼龙 200 1236 阿赛松 200 1236 长效药物地塞米松 300 3654倍他米松 300 3654,糖皮质激素对HPA轴的抑制作
15、用,GC 相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度(mg) (天) 氢化可的松 20 1.25-1.50 1 强的松 5 1.25-1.50 4 强的松龙 5 1.25-1.50 4 甲强龙 4 1.25-1.50 5 去炎松 4 2.25 5 倍他米松 0.5 3.25 50 地塞米松 0.75 2.75 50,常用糖皮质激素对HPA轴的抑制作用,中效激素甲泼尼龙,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,
16、8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,常用糖皮质激素对HPA轴的抑制作用,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,剂量的选择,小剂量： 0.10.2mg/ kgd，7.515mg/d，副作用小可 长期维持。适用于病情稳定，维持治疗及部分过渡治疗者。 中剂量： 0.20. 5mg/ kgd，1540mg/d，适用于症状 较轻，无重要脏器受累者。
17、 大剂量： 0.5mg/ kgd，4060mg/d，一般不超过 46周，适用于各种较严重的弥漫性结缔组织病。 超大剂量（冲击治疗）：5001000mg/d，一般35d。 适用于危重病例的抢救。,药物的减量,减量原则,根据疾病的种类、病情、使用激素量的大小和持续时间，因人而异进行减量。 起始时一般12周减10%，剂量越小减量速度应越慢。 如症状出现反复，应增加症状反复前剂量的50，待病情缓解后再缓慢减量。 为顺利减量，应合用免疫抑制剂等类药物。,减量方法1,每日早晨一次口服减量方法： 确认病情基本控制后可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为12周，重症病人一般需46周。 初始每2周减10，一般在6
18、10周内减为30mg/d以下，以后每2周减2.5mg，在1015mg/d以下时，每24周减1mg，在10mg/d以下时，每月减1mg。 如病情允许，维持量的激素尽量小于泼尼松10mg/d。,减量方法2,分次给药减量方法 一日量分23次口服时，减量前先将一日总量改为早晨一次顿 服，然后再减量。虽然总量相同，早晨一次顿服法，对丘脑- 垂体-肾上腺轴影响小，容易进入减量状态。 隔日减量法 如早晨一次顿服的病人，减量时只减隔日, 自然过渡到隔日投 药，再考虑进一步减量。,糖皮质激素治疗的副作用1,治疗早期的副作用：通常不可避免情绪不稳定，失眠，食欲或/和体重增加。 在存在危险因素或并用其他药物时，下列
19、副作用出现频率增加痤疮，糖尿病，高血压，溃疡病。 持续应用超生理剂量GC治疗时柯兴氏面容，抑制HPA轴，影响伤口的愈合，肌病，骨坏死，易感染等。,糖皮质激素治疗的副作用2,可能与累及用量有关的迟发、隐袭性副作用动脉硬化，白内障，脂肪肝，生长迟缓，骨质疏松，皮肤萎缩等。 少见不可预测的副作用青光眼，胰腺炎，假性脑瘤，精神病，肺动脉栓塞，前列腺增生等。 类固醇撤药综合征表现为疲乏，关节痛，肌肉痛，偶有发热。这不是由于HPA轴抑制所致。,下丘脑垂体肾上腺轴的抑制,长期应用超生理剂量的糖皮质激素会导致肾上腺皮质功能不足。 表现为：低钠，高钾，低血糖，嗜酸性细胞增多，高血压，恶心，呕吐，腹泻，精神紊乱，
20、重症循环衰竭，甚至死亡。 HPA的抑制与用药的时间、剂量及方法有关，停药后HPA轴功能的恢复与用药时间成反比，长期用药者其功能的恢复可长达一年。,糖皮质激素在常见风湿病中的应用,系统性红斑狼疮之GC应用的原则,病情评估是选择合理GC治疗方案的前提 轻型：SLE诊断明确或高度怀疑，病情临床稳定，呈非致命性，SLE可累及的靶器官功能正常或稳定。以中小剂量GC为宜，泼尼松2030mg/日以下的剂量，大多病情可以控制。,系统性红斑狼疮之GC应用的原则,重型：有重要脏器累及并影响其功能的情况，常选用大剂量或冲击治疗。诱导缓解：强的松1mg/kgd，每日一次或分次给药，危重病例可用甲强龙冲击治疗后再改为强
21、的松或美卓乐口服并逐渐减量。此过程一般需0.51年。巩固维持：GC剂量应尽量小于强的松10mg/d。,系统性红斑狼疮之GC应用方案,剂型的选择中效激素如泼尼松或甲基泼尼松龙 给药方法一般晨起一次顿服急性期病人可分次给药隔日给药在SLE难以实现，不必强求。,系统性红斑狼疮之激素疗效的判断,肾炎的病人BUN、Cr和尿蛋白应在用药后710W好转； 溶血性贫血和血小板减少常在用药后515d改善； CNS狼疮如精神紊乱、严重头痛和弥漫性脱髓鞘病变可在几天内改善，其他表现如精神症状、运动和认知障碍需几周才改善。如在相应时间内未达到预期效果应考虑修正或改变治疗策略。,在RA治疗中的应用,小剂量的GC可缓解多
22、数患者的症状，延缓骨质的破坏，并可起DMARDs起效前的“桥梁”作用； 应与DMARDs同时应用，不可单用激素治疗RA； GC治疗RA的原则是： 小剂量 短疗程 仅对难治性RA、伴危及生命的血管炎或其他严重关节外表现者短期应用大剂量激素 治疗过程中注意防治副作用,多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）,应用原则：首选、早用、足量、渐减、长疗程 起始强的松1.52mg/kgd，或美卓乐1.21.6 mg/kgd； 严重病例或有关节外表现者可用甲强龙冲击治疗，0.51g/次，连用3天后改为美卓乐或强的松口服； 根据症状、实验室检查逐渐减量至美卓乐4mg/d或强的松5mg/d; 维持治疗12年。,成人St
23、ill病,的患者可单用NSAIDs治疗，其余3/4患者需应用GC； GC常用剂量是0.51mg/（ kgd）; 全身症状重且伴有脏器病变者如心肌炎、心包积液、严重肺炎、播散性血管内凝血等危重情况时可用大剂量激素或冲击治疗； 应用GC后症状会很快控制，但减量时易出现病情反复，总疗程不宜少于36个月,大动脉炎,活动期根据ESR增快的程度分为二组 ESR3040mm/h可不用激素治疗； ESR40mm/h，一般予以强的松30mg/d，4w后逐渐减量，减至510 mg/d时应维持一段时间，少数病人应用强的松5mg/d达1520年，病情稳定，未发现任何副作用； 应用GC的同时，可加用MTX、CTX等。,
24、风湿性多肌痛,NSAIDs类可改善症状，但不能抑制血管炎，如24日疗效不显著，可予以强的松520mg/d； 当强的松剂量15mg/d时症状控制即可减量，每周减5mg，15mg/d时减量速度宜慢，一般每月减2.5mg； 维持量2.57.5mg，通常维持612个月，如无任何症状，且ESR、CRP正常可试着停药。,风湿性疾病 糖皮质激素应用一般原则,小剂量有效，避免大剂量使用 能短的疗程，不长期使用 大剂量治疗后，缓慢减量 根据风湿病特点选用中效糖皮质激素。,应用糖皮质激素治疗 应注意的问题,风险/效果 禁忌症 个体化 激素种类、剂量、应用时间 随访 根据病情随时调整用药 采取有效措施，预防不良反应发生,治疗的最终目标,严格掌握适应征，以最小的有效剂量获得最好的临床疗效，关键时刻适时冲击治疗，挽救 患者生命!,谢 谢,请多指教,
